薛小松课题组Nat. Synth.：量化计算、机理模型和数据辅助设计合成新重氮转移试剂

在有机合成化学领域，新反应、新试剂和新催化剂的发现往往依赖于大量的实验试错，仍具有一定的偶然性。近年来，机理和数据驱动方法在理性设计新试剂和新反应方面受到越来越多的关注。通过研究反应机制，揭示影响活性和选择性的关键因素，建立结构-活性-选择性的预测模型，有助于改变传统的试错模式，从而提高效率和降低成本。

图1. (a) FSO₂N₃试剂及MoDAT反应；(b) FSO₂N₃对伯胺高反应性的例子。图片来源：Nat. Synth.

中国科学院上海有机化学研究所薛小松（点击查看介绍）课题组长期致力于物理有机氟化学方面的研究。最近，薛小松课题组与上海交通大学董佳家（点击查看介绍）课题组携手合作，通过对董佳家教授和K. B. Sharpless课题组在寻找新的六价硫氟交换（SuFEx）点击化学砌块时（图1）意外发现的模块化重氮转移（MoDAT，图1）反应的机理以及结构-活性关系的研究，建立了MoDAT反应的活性和选择性预测模型，并受该课题组建立的含氟试剂数据库FluoBase ^[1] 中的物化数据信息的启发，设计开发了兼具高活性和稳定性的新重氮转移试剂，为计算和数据指导的新试剂设计和开发提供了一个新的成功例子。相关工作发表在Nature Synthesis 杂志。薛小松课题组的郑蒙蒙博士和蔡刘博士为该论文的共同第一作者，分别负责理论计算和新试剂的实验合成。中国科学院上海有机化学研究所薛小松研究员、上海交通大学董佳家教授为该文通讯作者。中国科学院上海有机化学研究所为论文第一署名单位。

作者首先对FSO₂N₃和异丙胺之间的MoDAT和SuFEx反应机理进行了密度泛函理论（DFT）计算（图2），结果表明MoDAT反应路径经历了亲核加成、质子转移、N-N键断裂以及水解过程。其中碱KHCO₃促进的N-N键断裂为反应的决速步，能垒为18.5 kcal mol^-1。值得注意的是第一步伯胺对FSO₂N₃试剂端氮亲核进攻的反应能垒仅仅略低于N-N键断裂能垒，这意味着伯胺亲核性的强弱可能会改变反应的决速步。对于SuFEx反应路径，计算表明其经历加成消除机理，并且水和KHCO₃能够促进氟消除步骤，但其反应能垒仍然有23.3 kcal mol^-1。因此，MoDAT相比于SuFEx反应具有较低的活化能以及放热更多，使得MoDAT在热力学和动力学上比SuFEx反应更为有利。

图2. MoDAT和SuFEx反应的机理。图片来源：Nat. Synth.

在获得了 FSO₂N₃介导的 MoDAT 反应机理后，作者探讨了其对伯胺高度专一的选择性的原因。通过研究不同化学环境的伯胺在关键亲核加成以及N-N键断裂步骤中的反应特点，作者总结出伯胺的亲核性以及重氮转移产物的热力学稳定性影响MoDAT反应选择性（图3a）。进一步的结构-活性关系研究发现伯胺底物的pK_aH（[RNH₃]⁺→ RNH₂ + H⁺）与MoDAT反应中亲核加成和N-N键断裂步骤的能垒之间具有较好的线性关系，从而为伯胺底物的反应活性和选择性提供了预测模型（图3b）。

图3. (a) 影响MoDAT反应化学选择性的主导因素；(b) MoDAT反应中底物伯胺的选择性和反应活性的预测方程。图片来源：Nat. Synth.

随后，作者探究了决定FSO₂N₃试剂高反应活性的主导因素。通过评估常见的重氮转移试剂（例如对甲苯磺酰叠氮和三氟甲磺酰叠氮等）在MoDAT反应中的能垒，发现相比于其它常见的重氮转移试剂，FSO₂N₃在关键的亲核加成以及N-N键断裂步骤中都具有较低的能垒（图4a）。这主要是归因于FSO₂N₃试剂在亲核进攻步骤中具有较高的亲电性，并且在N-N键解离过程中其离去基团部分（FSO₂NH⁻）具有较好的离核性（图4b）。作者基于此发现建立了试剂反应活性的预测模型（图4b）：亲核加成步骤的能垒与重氮转移试剂端氮的Hirshfeld电荷具有较强的线性关系（方程3，r = -0.99）；N-N键断裂步骤的能垒与反应生成的胺（RNH₂ → RNH^- + H⁺）的pK_a值具有较好的线性关系（方程4，r = 0.99）。

图4. (a) 常见的重氮转移试剂在MoDAT反应中亲核加成和N-N键解离步骤的能垒；(b) 重氮转移试剂反应活性的预测方程。图片来源：Nat. Synth.

基于上述的研究结果，作者希望发展兼具高活性和稳定性的新重氮转移试剂。考虑到试剂的反应活性可以通过吸电子诱导效应以及立体电子效应而提高，同时受到该课题组近期开发的氟化学数据库FluoBase ^[1] 中的物化数据信息的启发，设计了具有亚砜亚胺骨架的重氮转移试剂（R6），其具有更低的反应能垒（图5a）。然而，由于其高度不稳定性，作者尝试了多次合成但并未成功。因而他们对该类结构进行了新的修饰，并成功合成了更稳定的替代结构，pyridinium-substituted phenyl sulfonimidoyl azide（PSIA-I，图5a）。实验表明该化合物具有一定的反应活性，但是略差于FSO₂N₃试剂。再次的失败后，作者继续对骨架进行调整，最终得到了pyrimidinium-substituted trifluoromethyl sulfonimidoyl azide（PSIA-II）试剂（图5a）。PSIA-II可以由商业易得的原料通过简单的三步反应来制备（图5b），并且反应能够顺利放大。PSIA-II为淡黄色固体，能够在常温常压下参与反应，并且可以存储于-15摄氏度的冰箱中至少两个月而不发生变质，使用较为便利。动力学实验表明PSIA-II具有卓越反应活性，以2-氨基-5-氟苯甲酰胺（S3）的重氮转移反应为例，PSIA-II在约9分钟内可以完成反应，NMR收率达到99%，而FSO₂N₃则需要约2小时才能达到92%的NMR收率（图5c）。

图5. (a) 新型重氮转移试剂的设计；(b) PSIA-II试剂的制备；（c）试剂FSO₂N₃和PSIA-II在MoDAT反应中的反应进度分析。图片来源：Nat. Synth.

不仅如此，PSIA-II对于其他不同种类的伯胺底物都表现出很强的反应活性（图6a），同时也可以用于天然产物活性分子的快速修饰（图6b）。例如对于紫杉醇类化合物4q的重氮转移反应，使用PSIA-II时，反应时间仅为20分钟，远远短于FSO₂N₃所需的12小时（图6b）。PSIA-II在反应效率方面的显著提升，进一步验证了重氮转移试剂活性预测模型的可靠性和实用性。

图6. (a) PSIA-II试剂与伯胺的MoDAT反应；(b) FSO₂N₃和PSIA-II试剂在MoDAT反应中的活性对比。图片来源：Nat. Synth.

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Computational analysis of modular diazotransfer reactions for the development of predictive reactivity models and diazotransfer reagents

Meng-Meng Zheng^#, Liu Cai^#, Tiancheng Ma, Hao-Dong Tan, Xiaoyu Lai, Jiajia Dong*, Xiao-Song Xue*

Nat. Synth., 2024, DOI: 10.1038/s44160-024-00633-2

参考资料：

1. 含氟试剂数据库FluoBase

https://fluobase.siochemdb.com 

薛小松博士简介

中国科学院上海有机化学研究所研究员、博士生导师。2013年博士毕业于南开大学(导师:程津培院士)，同年留校任教，并于2018年入选“南开大学百名青年学术带头人”计划。2017年月-2020年8月，美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)访问学者。2021年8月加入上海有机所。承担国家自然科学基金优秀青年基金(2021年)中国科学院“百人计划”(2021年)计划项目。主要从事物理有机化学研究，近5年以通讯（共同通讯）作者在Science、Nat. Chem.、Nat. Synth.、Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等化学领域国际顶尖学术杂志发表论文30余篇，Precision Chemistry、Chinese Chemical Letters和《化学学报》青年编委，物理有机化学委员会委员，上海市化学化工数据共享服务平台负责人。

薛小松

https://www.x-mol.com/groups/xue_xiaosong 

董佳家

https://www.x-mol.com/groups/dong_jiajia