北理工JACS：重访水微滴加速Diels-Alder反应机制

相较于体相，微液滴中的化学反应常常会显著加速。尽管精准地确定加速因素仍然具有挑战性，但微液滴的界面电场和部分溶剂化作用被广泛认为是加速或诱导一些反应的关键因素。北京理工大学谢静教授课题组与合作团队通过理论计算与实验研究发现，对于环戊二烯与丙烯腈之间的Diels-Alder环加成反应，这两个因素几乎没有促进作用，而限域效应和蒸发带来的浓度提升是该反应在微液滴中加速的主导因素。值得一提的是，模拟表明由于气液界面的波动性，水微滴界面电场的催化作用会受到抑制。微液滴实验支持模拟结果，当提高喷雾电压以增强界面电场并没有带来DA产物的提升，反而促进了反应物的氧化。本工作揭示了微液滴界面对于化学反应微妙的作用，为优化反应微环境并推进微液滴技术的潜在应用提供了新见解。本工作近期发表在Journal of the American Chemical Society 上。北京理工大学谢静教授、印度蒂鲁帕蒂科学教育与研究学院Shibdas Banerjee教授及意大利国家研究委员会物理化学过程研究所Giuseppe Cassone研究员是论文的共同通讯作者；北京理工大学博士研究生巩克和印度蒂鲁帕蒂科学教育与研究学院博士生Abhijit Nandy是本文的共同第一作者。

图1. 影响水微液滴中一个DA反应动力学的多种因素。

研究背景

近年来实验研究发现，微米级水液滴能够显著加速化学反应并诱导部分氧化还原反应自发进行。这些现象被认为与微液滴气液界面独特的性质相关，如界面电场（可高达10⁹ V/m）、反应物取向、部分溶剂化效应、界面极性或极端pH、限域效应、溶剂的蒸发，以及活性氧物种等。一些理论与计算工作表明在气液界面几个埃的距离范围内存在强界面电场。那么，假如微液滴的界面真的存在如此强的电场，到底对化学反应有多大的催化作用？作者选择了一个经典的Diels-Alder（DA）环加成反应，环戊二烯（CPD）与丙烯腈（ALT）生成endo构型的DA产物（Scheme 1）。DA反应是重要的有机反应，此前，Shaik教授课题组通过理论计算预测外加定向电场可以降低一系列DA反应能垒（ChemPhysChem 2010, 11, 301），而后来Coote教授实验团队通过扫描隧道显微镜构建了定向电场并成功催化了DA反应（Nature 2016, 531, 88，点击阅读详细）。因此，作者也希望检验微液滴界面电场能否催化DA反应，同时本工作还检验了“部分溶剂化”的影响。

微液滴界面部分溶剂化效应对DA反应的影响

本工作通过两方面的计算来探索“部分溶剂化作用”对CPD与ALT的DA反应的影响。一方面，通过密度泛函理论（DFT）计算气相与水相（隐式溶剂模型）下的反应势能曲线（图2），得到的反应能垒∆G^‡（即G_TS – G_R）与内禀能垒∆G^‡_int（即G_TS – G_RC）都是液相（26.0/20.0 kcal/mol）略低于气相（26.3/20.8 kcal/mol）。有理由推测，处于气液界面的DA反应能垒应该高于液相并低于气相。

图2. 环戊二烯（CPD）与丙烯腈（ALT）在气相及体相（隐式溶剂模型）中发生DA反应的势能曲线。

另一方面，作者在体系中包含了显示的溶剂分子，通过AIMD + Metadynamics方法对气液界面和体相的DA反应过程进行了分子动力学模拟（集合变量设置如图4所示）。模拟得到的自由能垒与DFT计算结果类似，气液界面的∆G^‡_int（19.2）高于体相的能垒（18.2 kcal/mol，图3）。分析表明上述能垒差异源于RC和TS在体相与界面上的稳定化程度不同。尽管RC和TS与周围水分子形成的平均氢键数量（n_HB）从体相到界面均有下降，但TS周围的氢键数目降幅更大，因此气液界面的TS更不稳定，进而表现为界面能垒升高。

综上，DFT计算和AIMD模拟都表明DA反应在气液界面的能垒高于体相（约1 kcal/mol），因此水微液滴界面的部分溶剂化效应无法促进DA反应。

图3. 基于AIMD+MetD模拟得到的环戊二烯和丙烯腈之间DA 反应的自由能形貌图 (a) 体相；(b) 气液界面；(c) 从体相模拟轨迹中提取的复合物（RC）、过渡态（TS）和产物（P）结构。

图4. 左侧定义了DA反应的坐标系以及用于MetD模拟的CV变量（CV1和CV2）。右侧定义了沿z轴的偶极矩（µ_z）和外加电场（F_z）方向。

微液滴气液界面电场对DA反应的影响

如何尽可能真实地模拟微液滴气液界面的电场是一个难题。大部分理论计算工作是通过向体系的某个方向施加大小恒定的恒电场，但是气液界面电场与外加定向恒电场有本质区别。微液滴气液界面一直处于动态，界面电场（interfacial electric field, IEF）的方向和强度会发生快速波动。因此，作者通过两方面来探讨界面电场对反应的影响。

一方面，作者通过施加恒定外电场来获得电场对反应能垒影响的上限。首先采用DFT计算，结果表明只有在反应轴方向（即Z方向，图4）施加正向电场F_z才会是能垒降低，这符合Shaik教授提出的“反应轴规则”，而能垒变化也满足反应物偶极变化趋势（图5a）。在水相中（隐式溶剂模型），电场强度F_z为0.1 V/Å（即前期实验报道的微液滴界面电场强度）的能垒比无电场条件下降低了仅仅2.2 kcal/mol。随后，他们又构建了显式溶剂分子组成的体相环境，在外加电场0.1 V/Å下进行了AIMD+MetD模拟。模拟结果表明外加电场使水分子的取向变得更加有序，同时也使∆G^‡_int从18.2降至15.8 kcal/mol，下降值为2.4 kcal/mol。该数值与DFT计算结果接近，相当于反应速率常数增加约50倍，这也就是0.1 V/Å条件下能够提升反应速率的上限。

图5. (a) DA反应在气相及体相（隐式溶剂模型）中∆G^‡随外加电场F_z变化的趋势。(b) 0.1 V/Å外加电场下，AIMD+MetD模拟中反应物偶极矩与电场之间夹角（ɸ）的分布。(c) 用于计算界面电场的模型。（d）AIMD模拟得到的水密度分布图，黑线表示吉布斯分割面（GDS）。(e) AIMD模拟中，界面水分子沿z轴产生的电场随时间变化的图示。(f) 界面水分子产生的电场的统计分布。

另一方面，作者需要考虑微液滴气液界面的动态效应对电场大小和方向的影响。他们基于气液界面的AIMD模拟，计算了处于气液界面的水分子产生的电场IEF在反应物RC的反应轴（即Z方向）上的分布（图5c）。大量计算，沿Z轴的IEF随时间快速波动，波动最大范围为-0.2至0.2 V/Å，且主要分布在-0.1至0.1 V/Å之间（图5e-f），IEF的时间平均值为-0.007 ± 0.0002 V/Å，接近为零。简言之，只有当电场强度足够大且方向与反应轴一致时，才能最有效地催化反应，而气液界面的动态效应使得IEF的大小和方向都在强烈波动，这表面界面动态会限制IEF的催化能力。尤其是考虑到本研究的DA反应受电场影响较小，因此微液滴界面的IEF对该DA反应促进作用有限。

综合上述计算与模拟结果，作者认为“部分溶剂化”和界面电场IEF对所研究的DA反应几乎没有促进作用。因此，如果在水微滴中观察到DA反应的加速现象，应该是其它原因，比如液滴快速蒸发引起的浓度效应等。为了检验此观点，Shibdas Banerjee教授团队开展了微液滴质谱实验。

微液滴质谱实验

图6. (a) 实验装置示意图。(b) 微液滴中生成DA产物和氧化产物的双途径示意图。(c) 和 (d) 分别为在水和乙腈微液滴中进行DA反应的质谱结果。(e) DA产物与氧化产物在两种微液滴中的丰度对比。

Banerjee教授团队采用超声喷雾技术，将含有二环戊二烯（R1）和丙烯腈（R3）的水溶液及乙腈溶液分别雾化为微液滴，经过短暂飞行后液滴进入质谱仪进行检测（图6a）。图6b展示了微液滴中R1与R3反应过程的中间体及产物。质谱结果表明，在水微液滴中，反应物主要发生氧化反应，生成酮类产物Ox1和Ox2（图6c）。相比之下，水微液滴中仅检测到少量DA1产物，产率约为0.02%。而在乙腈微液滴中，DA反应的产率更高，达0.7%（图6d）。虽然产率较低，但考虑到微液滴的平均寿命约为几百微秒，这表明水和乙腈微液滴中的DA反应速率至少提高了6个数量级。

图7. 通过调节实验中的 (a) 喷雾电压、(b) 喷雾尖端至质谱入口的距离、(c) 反应物浓度、(d) 雾化气体压强和 (e) 溶液流速，记录所得的DA产物在总产物中的丰度比例。

为进一步探究微液滴中DA反应加速的机制，该团队在不同喷雾条件下进行了对比实验，并测量了DA产物与总产物的丰度比。（i）喷雾电压增加可增大微液滴中的净电荷，从而获得更强的IEF。然而，较高的喷雾电压下水微液滴中的DA产物显著减少（图7a），这表明IEF无法有效促进DA反应的进行，与理论预测结果一致。（ii）延长喷雾至质谱入口的距离或增加初始反应物浓度均可有效提高微液滴飞行过程中反应物的浓度，从而促进DA反应（图7b-c）。（iii）提高喷雾气体压强能够加速微液滴中溶剂的蒸发，形成比表面积更大的小液滴，从而促进水微液滴界面上疏水性反应物的DA反应（图7d）。乙腈微液滴中也呈现出类似趋势，但当气压超过130 psi时，DA反应显著减弱，可能是由于反应物在乙腈中的溶解度较高，使得反应在液滴的界面与内部均能进行（图7d）。为验证这一推测，实验团队增加了注射器溶液的流速，从而增大微液滴尺寸并降低比表面积。实验结果显示，水溶液流速增加显著抑制了DA反应，而乙腈溶液流速增加则提升了DA产物的丰度（图7e），表明在乙腈微液滴中，DA反应不仅发生于表面，还更倾向延伸至液滴内部。由此可见，气液界面的“部分溶剂化”并非加速DA反应的决定性因素，印证了理论预测。

因此，上述实验说明环戊二烯与丙烯腈的DA反应在微液滴中加速的主要原因是溶剂蒸发引起的浓度效应以及微液滴的“动力学限域效应”。

总结与展望

综上，该工作通过系统的理论计算与实验研究，深入探讨了水微液滴中环戊二烯与丙烯腈Diels-Alder反应的加速机制。量子化学计算和分子动力学模拟结果表明，水微液滴界面上的部分溶剂化效应和局部强电场并未对DA反应起到显著催化作用，而界面电场的波动性又削弱了其促进DA反应的能力。实验结果显示，水微液滴中主要发生氧化反应，DA反应产率较低（约0.02%），且微液滴界面的强电场更倾向于促进底物氧化而非DA反应。此外，实验还发现DA反应在水微液滴中偏向表面发生，而在乙腈微液滴中则更倾向于液滴内部，表明部分溶剂化并非决定因素。相比之下，微液滴的快速蒸发带来的浓度效应和“动力学限域效应”更可能是DA反应加速的主要驱动力。需注意的是，本研究结论基于单一的DA反应类型，对于其它反应的适用性还有待进一步研究。整体而言，微液滴中化学反应的加速是由多因素协同驱动，本研究为深入理解和调控微液滴化学反应提供了新视角。

本工作是谢静教授课题组在解构气液界面性质对微液滴加速化学反应方向发表的系列工作之一，前期工作请参考：

北理工、南开团队JACS：微液滴电场催化门舒特金反应

北理工、南开团队JACS：破译微滴加速aza-Michael加成反应机制

北理工/斯坦福JACS：揭示含有三唑的水微滴将CO₂转化为甲酸的分子机制

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Revisiting the Enhanced Chemical Reactivity in Water Microdroplets: The Case of a Diels-Alder Reaction

Ke Gong,^# Abhijit Nandy,^# Zhexuan Song, Quansong Li, Ali Hassanali, Giuseppe Cassone,* Shibdas Banerjee,* Jing Xie*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c09400

研究团队简介

谢静，北京理工大学化学与化工学院教授、博士生导师。研究方向为理论与计算化学，研究领域有分子反应动力学、微液滴化学、催化化学。目前课题组主要开展两方面工作：1）微液滴反应动力学模拟与理论研究，包含气相、微溶剂相、气液界面化学反应动力学模拟，探索有机反应、自由基反应、大气反应机理等；2）功能材料设计，包含MOF/COF分离与催化材料计算。入选北京理工大学“特立青年学者”人才计划，“北京市科协青年托举工程”，主持国家自然科学基金面上/青年项目、北京市自然科学基金面上项目、科技部外专项目等。迄今，在 Science, Nature, Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed, Chem. Sci., Nature Chem., J. Phys. Chem. Lett.等学术期刊上发表论文 70余篇。

课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/jingxie 

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