复旦大学JMC | 靶向HIV逆转录酶变构调节位点溶剂蛋白区域以扩大分子抗耐药活性

英文原题：Expanding the Solvent/Protein Region Occupation of the Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Binding Pocket for Improved Broad-Spectrum Anti-HIV-1 Efficacy: from Rigid Phenyl-Diarylpyrimidines to Flexible Hydrophilic Piperidine-Diarylpyrimidines

通讯作者：陈芬儿、王帅（复旦大学）

作者：Wen-Juan Huang, Christophe Pannecouque, Erik De Clercq, Angela Corona, Stefania Maloccu, Enzo Tramontano, Shuai Wang*, Fen-Er Chen*

艾滋病（AIDS）是人免疫缺陷病毒（HIV）感染的重大传染病。据联合国艾滋病联合规划署2024年发布的全球艾滋病毒统计数据显示，全球有3990万人感染了HIV病毒；其中有130万为新增感染者，63万人死于艾滋病相关疾病。靶向逆转录酶是一种有效的HIV治疗策略。作为鸡尾酒疗法重要的组成部分，已有6种非核苷类逆转录酶抑制剂获FDA批准用于治疗艾滋病。然而，二代抑制剂依曲韦林和利匹韦林在临床长期使用过程中能够快速耐药性。因此，开发具有广谱抗耐药性的新型非核苷类逆转录酶抑制剂仍然是当前所面临的问题。

近日，基于课题组前期研究基础，复旦大学陈芬儿院士（点击查看介绍）和王帅副研究员（点击查看介绍）团队通过扩大分子配体和逆转录酶变构调节口袋溶剂/蛋白质区域（区域II），开发了一系列具有广谱、低毒以及成药性良好的哌啶-二芳基嘧啶类非核苷逆转录酶抑制剂。其中，含有柔性亲水性哌啶-磺胺基团的代表性化合物15f显示出广谱的抗HIV-1活性，其对多种菌株具有纳摩尔级别的抑制活性，包括野生型HIV-1（EC₅₀ = 3 nM）以及多种临床常见突变株（EC₅₀ = 8~45 nM）。尤其是，15f对Y188L（EC₅₀ = 23 nM）、F227L+V106A（EC₅₀ = 15 nM）和RES056（EC₅₀ = 45 nM）的抑制活性显著优于先导化合物7（EC_50 (Y188L) = 161 nM；EC_{50 (F227L+V106A)} = 1099 nM；EC_50 (RES056) = 969 nM）。相比于依曲韦林和利匹韦林，15f的细胞毒性和选择性指数（CC₅₀ = 18.23 μM，SI = 6537）均得到显著改善。分子对接结果表明，15f的哌啶-磺胺基团能有效占据变构调节口袋溶剂/蛋白质区域（区域II）。值得注意的是，15f对CYP酶（IC₅₀ = 17.6~50 μM）和hERG（IC₅₀ = 20 μM）均无明显抑制作用。单剂量急性毒性试验也未引起小鼠死亡或明显的病理损伤。因此，化合物15f可作为抗艾滋病候选化合物用于进一步开发。

这一研究成果近期发表在Journal of Medicine Chemistry，复旦大学大学化学系博士研究生黄文娟为文章的第一作者，复旦大学陈芬儿院士和王帅副研究员为文章的通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金项目的资助。

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Expanding the Solvent/Protein Region Occupation of the Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Binding Pocket for Improved Broad-Spectrum Anti-HIV-1 Efficacy: from Rigid Phenyl-Diarylpyrimidines to Flexible Hydrophilic Piperidine-Diarylpyrimidines

Wen-Juan Huang, Christophe Pannecouque, Erik De Clercq, Angela Corona, Stefania Maloccu, Enzo Tramontano, Shuai Wang*, Fen-Er Chen*

J. Med. Chem., 2024, 67, 21, 19889–19904

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02413 

Published November 5, 2024

© 2024 American Chemical Society

研究团队简介

陈芬儿，中国工程院院士，复旦大学化学系教授、博士生导师，精细有机化工和原料药制造专家，担任中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会主任委员、教育部科技委药学与中医药学部主任。主要围绕HIV病毒中蛋白酶、逆转录酶、整合酶等靶点开展抗HIV创新药物的研发。在过去的20年中，陈院士课题组运用基于结构/片段的药物设计、骨架跃迁、分子杂交、生物电子等排等多种现代药物设计策略，开展了近15类全新结构类型的小分子抗HIV药物开发，其中2个高活性化合物已经完成了临床前研究，正在与相关企业开展进一步的新药开发。在国际顶级期刊Nat Commun, Angew Chem Int Ed, J Med Chem, Acta Pharm Sin B等发表SCI论文250余篇，申请中外发明专利102项（授权43项），主参编著作7部。此外，陈院士在手性药物合成方面，围绕实用高效催化剂、新型合成反应、生产新工艺等三个方面开展研究，取得了一批具有国际水平的研究成果，为发展我国化学工业和医药工业做出了突出贡献。相关成果获2005年国家技术发明二等奖、2007年国家科技进步二等奖、2006年何梁何利科学与技术进步奖、2006年中国专利金奖及省部级科技一等奖3项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/9636 

王帅，复旦大学化学系副研究员、硕士生导师，入选2023上海市白玉兰浦江人才计划，担任中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会秘书、亚洲药物化学联盟《Asian Federation for Medicinal Chemistry》（AFMC）秘书、中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会青年委员、上海市药学会第十届药物化学专业委员会委员以及中国药学会药物化学决策咨询专家团队青年研究员，受邀担任国际顶尖药物化学期刊J Med Chem 和Acta Pharm Sin B 青年编委以及Eur J Med Chem 客座主编。近年来，候选人围绕“如何解决临床药物耐药性”关键科学问题，提出并形成了以“变构位点、抑制外排和干预代偿策略”为核心策略的特色研究体系，设计多种原创抗耐药先导化合物，获得了包括研究论文和专利在内的代表性科研成果。近五年以第一和通讯（含共同）在药物化学领域权威期刊J Med Chem，Acta Pharm Sin B，Med Res Rev，Eur J Med Chem，Chin Chem Lett和Bioorg Chem共发表SCI论文29篇，申请国家发明专利9项（已获授权1项），先后主持国家自然科学基金和省部级自然基金2项。研究工作得到国际同行的高度关注和认可，并受邀为国际顶尖药物化学期刊Med Res Rev撰写综述文章。英国Sosei Heptares制药公司首席科学官Miles Congreve和Mark Pickworth博士在国际生物医学领域的重要学术评估平台H1 Connect（原Faculty Opinions）上，将P-gp抑制剂的研究作为“New Finding”重点推荐（The promising data for this compound suggests a broader development of ABCB1 inhibitors has great potential for identifying compounds that could be approved for clinical use in the future）。其中，2个高活性化合物已经完成了临床前研究，正在与相关企业开展进一步的新药开发。

https://www.x-mol.com/university/faculty/382430 

黄文娟，复旦大学药物化学博士生。主要研究方向：抗艾滋病药物的设计、合成及成药性研究。参与国家自然基金2项；以第一作者在J Med Chem和Eur J Med Chem期刊上发表3篇研究性论文。

（本稿件来自ACS Publications）