Angew：不对称分子骨架编辑—苯酚的单碳原子插入合成环庚二烯酮

近年来，分子骨架编辑逐渐成为逆向合成分析策略的重要补充。骨架编辑可以将简单的大宗化工原料迅速高效地组装成复杂高附加值功能性的有机分子。这一合成策略最初可追溯到基于卡宾化学的 Ciamician-Denstedt 反应 （1881年）以及Büchner 反应（1885年），分别实现了五元芳香杂环以及苯环的单碳原子插入。近年来，单碳原子插入反应仍然主要集中在五元芳香杂环以及碳环的研究，其主要原因是五元环经过单碳原子插入反应后，得到趋于芳香化的稳定六元环。然而，苯和吡啶等六元芳环衍生物的单原子插入反应：一方面破坏其固有的芳香稳定性而具有一定的挑战，另外一方面扩环后的七元环不够稳定，导致6-(杂环)芳烃的直接单碳插入反应研究发展较为缓慢（见图1）。

姜耀甲教授团队致力于在有机合成方法学和绿色新农药骨架研发领域开展原创性工作。研究重点之一是致力于探索以环丙烯作为卡宾前体构建高附加值功能性有机分子。近日，该团队提出了一种铑/硼不对称催化体系，以环丙烯作为卡宾前体，引入单碳原子源与苯酚类衍生物发生不对称 Büchner 反应。该反应体系以优异的化学和区域选择性合成高度官能化的环庚二烯酮。该方案具有原子和步骤经济性、低催化剂负载和温和的反应条件，能够兼容多种包含苯酚核心骨架的复杂分子。该方法合成的环庚二烯酮衍生物，通过体外生物活性测试筛选，部分化合物对水稻白叶枯病菌表现出良好的抗菌活性。

图1. 分子编辑的概念及代表性进展

作者以环丙烯作为烯基卡宾前体，与苯酚在室温下反应，系统地筛选了不同的过渡金属、路易斯酸、溶剂和添加剂，最终确定了最佳反应条件（见图2）。

图2. 反应条件筛选

在确定了最佳反应条件后，作者首先研究了苯酚底物的普适性。如图3所示，作者成功合成了一系列取代环庚二烯酮，收率从中等到良好不等。对于苯酚的邻位和对位取代底物，无论是吸电子基团还是给电子基团，或是二取代的酚类化合物，都能得到良好的收率，并表现出优异的区域选择性，烯基卡宾仅插入到酚类的5，6位。对于间位取代的苯酚，由于电子效应和空间效应的影响会得到不同区域选择性的环庚二烯酮产物。杂环酚类化合物在温和的反应条件下进行，得到了具有独特骨架结构的产物。最后，作者还尝试了复杂苯酚骨架的衍生物，并成功获得了相应的产物。结果表明，该策略在编辑含苯酚核心骨架的复杂分子方面具有很大的潜力。遗憾的是，当作者尝试不同的芳香族化合物，如4-甲基硫酚和吡啶-4-醇时，未能观察到 Büchner 反应的发生。

图3. 苯酚底物普适性

环丙烯底物普适性的研究结果表明（见图4），该反应对各种烷基和芳基取代的环丙烯都具有良好的兼容性。在对称或不对称取代的环丙烯底物中，均能获得良好收率的环庚二烯酮。特别值得注意的是，对于位阻较大的环丙烯，反应能够得到优异的 E/Z 选择性产物。此外，该反应体系同样适用于各种碳环环丙烯底物，并能得到高收率的环庚二烯酮。作者还对一些小分子化合物进行了后过渡修饰，并成功获得了相应的目标产物。

图4. 环丙烯底物普适性

鉴于新引入的手性中心，作者设想通过手性 Rh(II) 催化剂的作用下能够生成含手性中心的环庚二烯酮产物。为此，作者对多种手性 Rh(II) 催化剂进行了初步筛选，发现使用 Rh₂(R-BTPCP)₄ 催化剂时能够获得对映体丰度比（er）为 96:4 的目标产物。经过进一步优化催化体系后，作者在不同取代苯酚和环丙烯底物的反应中得到了中等至良好的对映体选择性，得到了一系列环庚二烯酮衍生物（见图5）。此外，X射线单晶衍射分析进一步确认了 3AO 的绝对构型为 R-构型。

图5. 环庚二烯酮的不对称合成

为了进一步阐明反应机理，作者进行了同位素标记实验、实时追踪实验以及密度泛函 (DFT) 计算（见图6）。¹H NMR实时追踪实验显示，苯酚与硼试剂反应时发生了明显的化学位移变化，结果表明，B₂(Nme₂)₄和 B(C₆F₅)₃主要与苯酚的羟基作用，而不是与苯环反应。此外，结合同位素标记实验和 DFT 计算结果，表明硼试剂在酮-烯醇互变异构过程中起着关键作用。

图6. 实验验证、DFT计算及合理机理

综上，姜耀甲课题组建立了铑/硼催化体系，实现了苯酚与环丙烯衍生物的分子间不对称 Büchner 反应，为六元芳香烃的不对称分子骨架编辑提供了新方案。该成果近期发表在 Angew. Chem. Int. Ed.。上述研究工作得到了贵州大学和国家自然科学基金委 (21971112 和 22361010) 的大力支持。贵州大学绿色农药全国重点实验室，精细化工研究开发中心，姜耀甲教授为本论文通讯作者，韩家彬、范亚新和杨晓艳为本论文共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of Functionalized Cycloheptadienones Starting from Phenols and Using a Rhodium/Boron Asymmetric Catalytic System

Jiabin Han, Yaxin Fan, Xiaoyan Yang, Yuanhao Zhu, Xuheng Zhang, Fukuan Zhang, Gefei Hao, Yaojia Jiang

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202416468

导师介绍

姜耀甲，贵州大学教授，博士生导师。围绕绿色农药创制中“原创性结构农药分子的绿色清洁创制及构效关系”为关键科学问题进行展开，采用“不饱和键的断键重组”策略，开发建立了将常见大宗化工原料如烯烃、炔烃、芳烃及其衍生物向高附加值的功能有机分子及农药先导化合物转化的高效催化合成体系。创制了一批具有原创性结构如烯烃、缩硫酮及含氟杂环衍生物的抑细菌性病害抑菌剂、抗植物病毒抑制剂和媒介昆虫传毒抑制剂。目前在 J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem., Ind. Ed.; ACS Catal.; Chem. Sci. 以及 Org. Lett. 等国际知名期刊上发表论文三十余篇，先后主持国家自然科学基金等项目 3 项，江苏省面上基金 1 项，2022 年入选国家级青年人才项目。

本课题组长期招聘农药学、植物保护及有机合成化学方向的博士后，博士生以及科研助理。