上海有机所薛小松课题组Angew：量化计算揭示路易斯碱-硼自由基通过协同电子-氟负离子转移机制活化碳氟键

近几十年，稳定的路易斯碱硼自由基（Lewis base-boryl radicals, L_BBRs）不断被合成出来并逐渐应用于有机反应当中，其中，路易斯碱硼自由基介导的氢原子/卤原子转移（HAT/XAT）策略被广泛报道，其中卤原子转移反应局限于Cl、Br和I原子转移。由于C-F键极高的热力学稳定性和反应惰性，通过氟原子转移活化碳氟键（C-F bond）的例子却十分罕见。2021年，中国科学技术大学的汪义丰团队首次报道了利用路易斯碱硼自由基通过自旋中心转移策略（spin-center-shift, SCS）有效活化-CF₃基团中的C-F键。然而，是否能够实现路易斯碱硼自由基直接活化C(sp³)-F键，如何在C-H键同时存在的条件下选择性活化C-F键，依然是尚未解决的挑战性难题。

近期，中国科学院上海有机化学研究所的薛小松研究员（点击查看介绍）团队在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上发表研究论文，探究了26种不同路易斯碱配位的硼自由基物种，以活化氟代/卤代甲烷为模型反应，通过考察活化C-H、C-X（X = Cl、Br、I）和C-F键的反应能垒（ΔG^‡）与反应能（ΔG_H/F）、反应能垒（ΔG^‡）与硼中心自旋密度布居数（ρ_B）之间的相关性，作者发现L_BBRs的σ-供体性质能够有效降低C-H/X/F的反应能垒。作者还发现了路易斯碱硼自由基活化C-F键明显不同于活化C-H和C-X键所呈现的线性关系，由此推测C-F键活化可能具有的独特反应机制（图1）。

图1. (a) 模型反应。(b) 几类典型的L_BBRs。(c) 该工作研究的26种L_BBRs。(d) C-H/F键活化的ΔG^‡与ρ_B、ΔG^‡与ΔG_H/F的相关性分析。

作者运用内禀键轨道（Intrinsic Bond Orbital，IBO）分析，直观阐明了C-H键活化是经典的氢原子转移（HAT）机理，而C-F键活化却不是原本认为的氟原子转移（FAT）机理，IBO分析表明，在F从碳中心转移至硼中心的过程中，硼中心的单电子会直接转移至C-F σ键反键轨道上，进而成为碳自由基的单电子。而C-F σ键的α和β电子，同时跟随F转移至即将形成的B-F σ键中，表明是氟负离子转移。故而，该过程为一个“协同电子-氟负离子转移”（cEF-T）机制（图2）。作者同样考察了C-X键活化的机理，结果表明都符合卤原子转移（XAT）机理（图3）。

图2. A. C-H键活化的IBO分析图；B. C-F键活化的IBO分析图。A. 3条主要的IBO轨道；b. HAT/cEF-T机理图解；c.过渡态的IRC图示。

图3. 卤原子转移机理示意图

作者还探究了不同硼自由基的取代基如何影响活化C-F键的反应能垒以及选择性。对比NHC配位的硼自由基（NHC-BH₂•, BR3）活化C-H键和C-F键的过渡态结构，H的转移路线接近直线，而F的转移明显呈现一个弯角。作者运用主作用自旋轨道分析（Principal Interacting Spin Orbital, PISO）探究了路易斯碱配体对F转移的影响。通过对比发现，在F转移的过渡态中，存在明显的NHC与C-F-B部分的π相互作用（主要相互作用）（图4），而在H转移的过渡态中没有明显的π相互作用。作者还考察了在胺配位（Me₃N）的硼自由基（Me₃N-BH₂•，BR1）活化C-F键时，该π相互作用为次要作用且占比很小（7.0%）。这表明，环状结构路易斯碱的π*轨道，能够稳定氟负离子的转移，这与作者一开始的线性相关分析结果一致，而这也是形成弯角的主要原因（Me₃N-BH₂•活化C-F键中F转移接近直线）。

图4. 对L_B和BH₂-F-CH₃两部分进行PISO分析。

接着，作者还考察了硼中心取代基对C-H/F键活化选择性的影响。以BR3为例，研究发现-F、-OH取代基的自由基物种活化C-F键在热力学和动力学上均优于C-H键。PISO进一步表明F和O的孤对电子与硼中心的p（π）轨道有明显的相互作用（SOMO能量被抬高），能够促进硼中心单电子转移至C-F σ键反键轨道，同时F和O的高电负性进一步提高了F转移产物的热力学稳定性。

综合以上的分析，作者设计出一类能够以较低能垒选择性活化氟代甲烷C-F键的路易斯碱硼自由基物种，如图5所示。该类硼自由基物种同时满足以下条件：（1）L_B配体具有π-受体能力和很强的σ-供体能力；（2）硼中心取代基为-F（或-OH，具有孤对电子以及很强的σ吸电子能力/电负性）。

图5. N-CBA’-BH₂•和N-CBA’-BH₂•活化C-H/F键的能垒图。吉布斯自由能单位为kcal/mol。

该研究揭示了路易斯碱硼自由基活化C(sp³)-F键的独特“协同电子-氟负离子转移”（cEF-T）机制，探究了能够选择性活化C(sp³)-F键的影响因素，并进一步设计了能够以较低反应能垒活化C(sp³)-F键的路易斯碱硼自由基物种。该工作能够为今后路易斯碱硼自由基物种的理性设计，以及C(sp³)-F键选择性活化提供理论性指导。这一发现有望在自由基化学、有机合成以及催化领域产生深远的影响。该研究的第一作者是上海有机所已出站博士后郭雪莹博士，上海有机所在站博士后张宇辰博士为共同第一作者。上海有机所科研助理来晓玉和上海交通大学博士生庞宇兵参与了工作。上海有机所薛小松研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委、上海市“超级博士后”激励计划等基金的支持。同时作者感谢汪义丰教授（中国科学技术大学）以及常富杰博士（香港科技大学）的宝贵建议。

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C(sp³)-F Bond Activation by Lewis Base-Boryl Radicals via Concerted Electron-Fluoride Transfer

Xueying Guo, Yuchen Zhang, Xiaoyu Lai, Yubing Pang, Xiao-Song Xue

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202415715

导师介绍

薛小松

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