异手性选择性反应体系的构建和手性放大效应

厦门大学江云宝教授（点击查看介绍）实验室的研究工作“Heterochiral coupling to bilateral β-turn structured azapeptides bearing two remote chiral centers”近日发表于Nature Communications 期刊。有趣的是，该项研究起因于一个梦境，梦见对苯二异硫氰酸酯与外消旋乙酰基-L-/D-苯丙氨酰肼的反应为异手性偶合。当时实验室正在研究氨基酸酰氨基硫脲的β-转角结构 (Chem. Commun. 2013, 49, 8943)，日思梦想的是转角之间如何结合而使转角螺旋结构的螺旋性得以有效延展。酰基氨基酸酰肼与结构对称的对苯二异硫氰酸酯反应得到的产物中将含有两个β-转角结构，经对苯基二硫脲中的硫酰胺基-NH参与的两个分子内氢键关联 (图1a)。大胆的实验设想很快便获得了实验验证，异手性产物的比率远高于统计值50%、高达84%，体现了显著的异手性选择性 (图1b)。

图1. 双β-转角结构和异手性选择性反应体系。图片来源：Nat. Commun.

于异手性偶合产物晶体结构中观察到丰富的同手性β-转角结构间的相互作用，保障了β-转角螺旋性的有效传递，形成左手和右手螺旋交替的螺旋阵列 (图2a)；同手性偶合产物在晶体结构中仅平行排列，形成β-折叠式组装结构，不利螺旋性传递 (图2b)。理论计算表明，同手性和异手性偶合产物均包含双β-转角螺旋结构，且稳定性相当，但异手性产物的分子间作用更强，是该反应体系呈现异手性选择性的关键。反应速率常数、溶解度和溶液相聚集性质差异等实验进一步佐证。值得指出的是，偶合产物中两个手性中心虽远隔14个原子，但因分子内β-转角螺旋结构及分子间螺旋性传递，建立了远程手性中心之间的联系，从而在无手性助剂或催化剂条件下，实现手性选择性反应。也为手性选择性合成反应的发展提供新的思路。

图2. 异手性和同手性偶合产物晶体结构中分子间作用模式和组装结构。图片来源：Nat. Commun.

与此同时，借助该反应体系的异手性选择性，通过去除优先偶合形成的异手性产物，可获得具有更高对映体过量 (ee) 值的反应原料，据此实现了系列乙酰基氨基酸酰肼的手性放大 (图3)，为理解手性放大途径提供新的视角。

图3. 异手性选择性诱导手性放大效应。图片来源：Nat. Commun.

文章的第一作者是厦门大学严小胜博士，通讯作者是厦门大学江云宝教授。实验结果的理解非常受益于曹泽星教授、莫亦荣教授理论计算结果的指引。

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Heterochiral coupling to bilateral β-turn structured azapeptides bearing two remote chiral centers

Xiaosheng Yan, Jinlian Cao, Huan Luo, Zhao Li, Zexing Cao, Yirong Mo and Yun-Bao Jiang*

Nat. Commun. 2024, 15, 9271, DOI: 10.1038/s41467-024-53744-x

导师介绍

江云宝

https://www.x-mol.com/university/faculty/14054