瞿金平院士团队唐翔鹰教授Nat. Commun.：通过能量转移实现可见光介导的1,2-二羰基化合物的脱氧转化

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

羰基衍生物是有机合成中最常见的多功能骨架之一。它们在合成各种有机分子，包括药物、天然产物和其他生物活性分子中扮演着关键角色。因此，开发高效的方法来直接激活和脱氧官能团化这些羰基团对于提高化学原料的质量以及对复杂天然产物和药物的后期修饰至关重要。然而，由于C=O双键的键解离能很高，这些官能团的脱氧转化非常具有挑战性。现有的羰基脱氧方法通常需要多步合成前体或高温条件，这在某些方面限制了它们的应用。

近日，华中科技大学瞿金平院士/唐翔鹰教授团队基于能量转移策略，发展了一种在可见光条件下，以三芳基膦为还原剂和氧原子受体的1,2-二羰基化合物的脱氧偶联反应，用于构建C–O、C–S和C–N键。该体系能够有效地适用于羧酸、硫酚、硫醇、苯并三唑、磺酰胺以及多种含羧基、巯基、磺酰胺的天然产物和药物分子，而且可以实现苯并三唑N1位的选择性官能团化（图1）。

图1. 碳氧键脱氧转化的背景以及本文设计。

经过一系列反应条件优化，研究者在最优条件下系统地研究了羧酸和1,2-二酮的底物范围。烷基羧酸、芳基羧酸、磺酸、氨基酸衍生物都可以顺利地进行反应。二芳基1,2-二酮和二烷基1,2-二酮也都能够以中等到良好的产率得到目标产物（图2）。

图2. 1,2-二酮化合物和羧酸化合物的范围。

一些羧酸药物都能够顺利地进行后期修饰。另外，天然产物(±)-哈曼迪安酮和非甾体抗炎药奥沙普秦都能够通过该方法成功合成（图3）。

图3. 羧酸药物的后期官能团化以及天然产物和药物分子的合成。

硫酚和硫醇都能够和1,2-二酮发生脱氧偶联反应得到目标产物。值得注意的是，α-酮酯也能够在紫光条件下和硫酚以及硫醇进行脱氧偶联（图4）。

图4. 1,2-二羰基化合物和硫醇化合物的范围。

1,2-二酮和苯并三唑化合物也能发生脱氧偶联反应。值得注意的是，通过使用B(C₆F₅)₃•H₂O作为催化剂，可以高选择性地实现苯并三唑的N1官能团化。此外，一些含羟基底物、酰胺类底物、菲醌、吲唑以及对乙基苯胺都能够适用于该反应体系（图5）。

图5. 1,2-二羰基化合物和苯并三唑化合物的范围以及其它底物。

为了更深入地了解反应机理，作者进行了一系列控制实验。三重态猝灭实验表明反应是通过三重态中间体进行的。卡宾捕捉实验表明有α-羰基卡宾生成。自由基抑制实验表明反应经历了自由基中间体。氘代实验表明了卡宾会对O-D键进行插入反应，而非通过酮-烯醇互变异构发生H/D交换。此外，光谱实验排除了EDA复合物（电子给体-受体复合物）机理，而且证明了激发态的1,2-二酮化合物与三苯基膦发生了单电子转移（图6）。

图6. 机理研究。

基于控制实验的结果和文献报道，作者提出了以下可能的反应机理：在可见光照射下，1,2-二酮化合物生成一个活化的中间体A。活化的中间体A被三芳基膦捕获，形成一个双自由基中间体B。随后发生分子内单电子转移得到了1,3-偶极中间体C，它与1,3,2-二氧膦戊环D存在快速平衡。随后的对X-H键插入反应可以通过两条不同的途径进行：（1）Kukhtin-Ramirez加合物可能与R'XH化合物发生质子转移，形成烷氧基膦鎓中间体E，然后被R'X阴离子进攻得到最终产物；（2）从Kukhtin-Ramirez加合物中移除三芳基膦氧化物后，形成了卡宾中间体F。这个卡宾中间体随后插入X-H键，形成目标产物（图7）。

图7. 可能的机理

总的来说，本研究成功开发了一种可见光驱动的1,2-二羰基化合物和羧酸、硫醇或苯并三唑脱氧偶联的方法。通过光物理、三线态淬灭、中间体捕捉、自由基抑制以及氘代实验，证实了该反应经历了三线态羰基中间体，并且生成了卡宾中间体。该方法表现出广泛的底物范围和良好的官能团兼容性。此外，通过各种应用，包括构建有价值的α-官能化酮/酯结构、克级反应、后期修饰以及天然产物和药物分子的后转化合成，进一步证明了这一方法的重要性。

该研究成果近期发表在Nature Communications 上，第一作者为华中科技大学化学与化工学院博士研究生罗云轩，通讯作者为华中科技大学唐翔鹰教授、黄洁博士、吴国骄副教授和瞿金平院士为论文的共同作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Visible-light-mediated deoxygenative transformation of 1,2-dicarbonyl compounds through energy transfer process

Yun-Xuan Luo, Jie Huang, Guojiao Wu, Xiang-Ying Tang* & Jin-Ping Qu

Nat. Commun., 2024, 15, 9240, DOI: 10.1038/s41467-024-53635-1

唐翔鹰教授简介

唐翔鹰，华中科技大学化学与化工学院教授、博导。有机与精细化工研究所所长。主要研究方向:有机合成、天然植物提取与加工、精细化学品合成工艺研究。主持国家自然科学基金三项以及企业横向项目多项，与多家上市企业开展长期合作。在Nature，JACS，Angew等国际著名期刊发表论文80余篇，授权国家发明专利多项，其中他引过百4篇，ESI高倍引论文3篇，h-index为29篇，参与编写两部英文专著。

科研思路分析

2019年，我们研究小组成功开发了一种通过膦化物介导的脱氧作用对烯丙基/烯基磺酮进行烯丙基化的方法（Chem. Eur. J. 2019, 25, 2989-2994）。在这项工作中，通过用膦化物捕获烷氧基自由基，避免了烷氧基自由基的β-裂解和氢原子攫取，实现了脱氧官能团化。在此基础上，我们希望对更具有挑战性的酮衍生物进行脱氧官能团化。传统的三价膦化合物（主要是三烷基膦）对羰基脱氧的Kukhtin-Ramirez反应中，三苯基膦因活性低一般不参与反应。我们设想将酮激发到三线态，能够提高酮的活性，可以与低活性的三苯基膦反应，这为温和条件下从羰基直接脱氧生成卡宾提供了新的途径。