NUS吴杰课题组JACS：一键式合成快速优化抗病毒拟肽类化合物

2019年新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的爆发不仅在全球范围内对人类健康产生了重大影响，也对世界经济造成了显著的冲击。在此背景下，具有光谱抗病毒活性的拟肽类化合物再次受到化学家的广泛关注。然而，由于该类化合物自身具有比较复杂的分子结构，往往导致非常冗长的合成步骤。对于传统合成来说，需要对每一步反应进行繁琐的反应的后处理和产物纯化，这大大限制了该类化合物的合成效率，从而限制了拟肽类抗病毒药物分子开发的前期优化进程。因此，开发新型的合成方法提高该类化合物的合成效率将对社会产生深远的积极影响（图1）。

图1. 具有抗病毒活性的拟肽类化合物的新型合成技术的开发。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

新加坡国立大学（NUS）吴杰团队长期致力于新型自动化合成技术的开发和应用研究，2021年该课题组将固相合成与流动化学合成技术相结合，建立了新型SPS-Flow自动化合成平台，并实现了药物分子perxasertib及其衍生物的按需自动化合成（Nat. Chem. 2021, 13, 451-457，点击阅读详细）。在前期工作的基础上，近期该研究团队进一步建立了第一例5柱并行的SPS-Flow自动化合成平台，用于拟肽类化合物的合成（图2）。在该合成平台下，不需要对反应过程进行任何的反应后处理及中间体的纯化，并且经过一次运行可以完成5种不同目标化合物的自动化按需合成，这大大提高了合成效率。因此，在三个月的时间内可以完成525个化学反应和42个拟肽类化合物的合成。

图2. 5柱并行的SPS-Flow自动化合成平台的建立。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

新合成的42个化合物中有10个化合物对EV-D68 3Cpro 和HRV-14 3Cpro均表现出优秀的活性（IC₅₀ < 100 nM）。之后，作者进行了详细的构效关系（SARs）研究（图3a），并从hit化合物出发在分子对接模拟（图3b,3e）的指导下完成了抗病毒活性分子从hit-to-lead的优化过程，其中2个化合物表现出优秀的抗病毒活性（EC₅₀ < 250 nM, 图3d）。最后，在该自动化合成平台下，作者完成了潜在抗病毒活性拟肽类化合物21的数百毫克规模的制备。

图3. 新型拟肽类化合物的抗病毒活性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是新加坡国立大学博士后田端帅。新加坡国立大学吴杰教授和新加坡科技研究局Frankie S Mak博士为共同通讯作者。

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Button-Push On-Demand Synthesis for Rapid Optimization of Antiviral Peptidomimetics

Duanshuai Tian, Ting Wei Tan, Ronald Toh Kuan, HaiGan Wang, Fadhil Peer Mohamed, Zhenyang Yu, Hwee Ting Ang, Weijun Xu, Qian Wen Tan, Pearly Shuyi Ng, Choon Heng Low, Boping Liu, Perlyn Quek Zekui, Joma Kanikadu Joy, Joseph Cherian, Frankie S Mak*, Jie Wu*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c12834

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吴杰

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