Science：合成“不可能”分子——反布雷特烯烃

1924年，经过多年研究与观察之后，德国化学家Julius Bredt总结了一个规律：碳碳双键不可能出现在小桥环分子的“桥头”位置。这一规律后被称为“布雷特规则（Bredt’s rule）”，并被写入多本有机化学教科书中。理解这一规则也不算难，桥头位置的sp²杂化碳原子与临近sp²杂化碳原子的p轨道重叠较差，难以形成稳定的π键。

布雷特规则。图片来源于网络

要说明的是，布雷特规则是一个基于实验与观察的经验规律。看到这里，不少读者可能会想到，肯定存在一些不符合该规则的分子。此类不符合布雷特规则的分子被称为“反布雷特烯烃（anti-Bredt olefin, ABO）”。当然，此类分子所含π键高度扭曲，传统观点认为其很难或不可能获得。在过去的一个世纪里，化学家经过许多努力获得了一些瞬态ABO分子（10-16, 图1B），同时根据实验观察，化学家也提出了瞬态ABO的各种反应（如：重排、逆Diels-Alder反应和二聚化）。2019年，马大为院士团队利用碱介导的β-消除反应在[3.2.1]双环中瞬时生成桥头烯酮（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15731），是该领域近年来颇为重要的进展。不过，目前ABO在很大程度上仍被忽视，并且通常被视为无法获得的合成中间体。

近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K. Garg教授（点击查看介绍）课题组在Science 上报道了合成和捕获ABO的通用策略，即在合适捕获剂存在下用氟化物源（Bu₄NF或CsF/Bu₄NBr）处理甲硅烷基（伪）卤化物（ABO前体）诱导消除反应，从而原位生成高张力ABO，并被捕获剂捕获生成环加合物。该策略已应用于数个双环系统，如 [3.2.1]、[2.2.2]和[2.2.1] ABO。在 [2.2.1] ABO实验中，这种几何扭曲的结构可以用于各种捕获实验，包括(4+2)、(3+2)、(2+2)、(5+2)环加成反应。

图1. 不饱和化合物的几何扭曲和ABO的历史。图片来源：Science 

首先，作者使用密度泛函理论（DFT）计算分析了[2.2.1] ABO 12的基态结构（图2A），结果显示12的烯烃张力能为54.2 kcal/mol，这不会对ABO的生成和捕获造成不利影响。此外，ABO 12中烯烃的平均扭转角（τ）为35.5°，这种扭曲导致参与π键合的轨道错位。其次，由于ABO π键中末端碳原子的锥化，因此C1和C2处的锥化角（Φ_p）分别计算为20.1°和11.6°。如图2B、2C所示，作者尝试合成ABO 12的前体，即丙烯酸甲硅烷基酯22与二苯基二硒醚在NaBH₄的作用下进行反应并得到共轭加成产物23，再与烯丙基溴化镁24进行加成、关环复分解反应以两步、69%的产率得到环戊烯醇25，其通过自由基环化反应便可得到[2.2.1]双环27和epi-27（d.r.=1.7:1），并且两者可通过色谱法进行分离。随后，27和epi-27分别经磺酰化反应得到三氟甲磺酸酯28、全氟丁基磺酰基29a和epi-29a。进一步研究发现前体29a在某些条件下可以生成和捕获ABO，但是epi-29a却没有反应活性，这可能是由于甲硅烷基和磺酸盐取代基之间的扭转角（29b为32.2°；epi-29b为72.2°）所致。基于此，作者在氟化物源的存在下用蒽30处理前体28和29a以生成和捕获ABO 12（图2D），其中环加合物31的形成表明ABO 12是原位生成并被捕获的。进一步优化后确定了29a生成和捕获ABO 12的两组最佳条件：即TBAF为氟源、DMF为溶剂于0°C进行反应（产率：76%）或CsF为氟源、TBAB为添加剂、甲苯为溶剂于120°C进行反应（产率：91%）。

图2. [2.2.1] ABO 12的结构分析及ABO前体的合成。图片来源：Science

如图3所示，前体29a可用于各种ABO生成和捕获实验，进而证明了ABO 12的多功能性及其进行各种环加成的能力。具体来说：1）富电子二烯（如：呋喃34或36和吡咯38或40）可用于(4+2)环加成反应并以良好的产率（51-74%）和中等的非对映选择性（1.2:1-4:1 d.r.）产生稠合杂原子环35、37、39和41，而缺电子二烯42则能以72%的产率和9:1 d.r.值形成产物43；2）不对称捕获试剂（如：丙烯酸酯44和茚46）可实现(2+2)环加成反应并获得受保护的氨基酸衍生物45和环丁烷47，而且每种情况下仅观察到一种构造异构体；3）硝酮48或氧化腈50可进行(3+2)环加成反应并分别生成异噁唑烷49和异噁唑啉51为主要环加合物；4）用氧化吡啶52捕获原位生成的ABO 12时可发生(5+2)环加成反应并以高选择性得到[3.2.1]氮杂双环53。

图3. 与[2.2.1] ABO 12进行捕获反应的底物范围。图片来源：Science

接下来，作者还制备了不同环尺寸的ABO（图4），同时使用DFT计算评估了与每种ABO π键相关的几何畸变。尽管无法获得ABO 12的卤化物前体，但在制备其它ABO前体的过程中合成了相应的卤化物前体（如：甲硅烷基卤化物54），54与捕获剂蒽（30）进行反应便能生成环加合物56。类似地，使用单萜衍生的[2.2.1] ABO 57可得到对映体富集的环加合物(+)-58。值得一提的是，[3.2.1] ABO的两种异构体59和 61也可以获得，这分别由产物60和62的形成所证实；而[2.2.2] ABO 63的中间性也由稠合[2.2.2]双环64的形成所证实。此外，ABO 59的官能团化衍生物也可以兼容该过程，例如：二烯65的生成和捕获得到环加合物66，这说明桥头烯烃比相对不受约束烯烃的反应性更强。最后，对二溴环丙烷ABO 67、环氧化物ABO 69或二甲基缩酮ABO 71进行捕获后以高产率（66-85%）得到了相应产物68、70和72。为了进一步了解ABO的高反应性，作者进行了计算研究（图5A、B）。总之，自由能ΔG_rel的增加、LUMO能量的降低以及几何畸变导致的HOMO能量的升高可能是ABO反应性增加的主要原因。

图4. 通过蒽捕获验证ABO。图片来源：Science

最后，作者探索了[2.2.2] ABO 63的手性及其进行对映特异性捕获的潜力（图5D），几何优化结构显示出该ABO的扭曲（τ=38.4°）和轴手性。另外，作者合成了对映体富集的ABO前体(+)-73（>95% ee）并将其置于标准条件下进行捕获，以98% ee值获得环加合物(+)-64，这说明ABO 63的对映体互变没有发生。值得一提的是，底物(+)-73中的点手性可以通过轴手性中间体（如：ABO 63）传递到环加合物(+)-64中的点手性。总之，这些结果说明Kobayashi消除形成ABO可能是通过协同消除机制进行的，而非离散的碳负离子。

图5. ABO的反应性、电子结构和立体化学的研究。图片来源：Science 

毫无疑问，本研究为长期存在的ABO合成和捕获难题提供了解决方案，并强调了战略性地利用ABO高反应性在化学合成中的广泛应用潜力。有趣的是，Neil K. Garg教授还认为布雷特规则这个存在了100年的有机化学基本规则根本不正确，并表示“是时候重写教科书了”^[1]。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A solution to the anti-Bredt olefin synthesis problem

Luca McDermott, Zach G. Walters, Sarah A. French, Allison M. Clark, Jiaming Ding, Andrew V. Kelleghan, K. N. Houk, Neil K. Garg

Science, 2024, DOI: 10.1126/science.adq3519

导师介绍

Neil K. Garg

https://www.x-mol.com/university/faculty/835 

参考资料：

[1] UCLA chemists just broke a 100-year-old rule and say it’s time to rewrite the textbooks

https://newsroom.ucla.edu/releases/chemists-broke-100-year-old-rule-time-to-rewrite-textbooks