JACS：活细胞内源性激酶活性调控的新策略

激酶在细胞信号转导中扮演着至关重要的角色，人工调控激酶活性对于深入理解激酶功能具有重要意义。目前的技术手段主要有遗传密码子拓展和融合蛋白质技术，然而这些技术需要引入外源性激酶，不可避免地对原始生理环境造成扰动，也不适用于很多的天然细胞。内源性激酶功能的关闭可通过选择性的小分子抑制剂实现，但人工操控内源性激酶功能的开启具有很大的挑战性。北京大学深圳研究生院潘峥婴（点击查看介绍）课题组提出了一种简便有效的光控共价调控剂（Opto-covalent modulator，OCM）策略，该方法糅合了激酶小分子共价抑制剂和光激活的脱笼化学两种技术，灵巧地实现了对人天然细胞中内源性激酶活性的关闭与开启。这一工作近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是北京大学博士研究生翁伟智。

图1. 光控共价调控剂调控策略示意图。

以明星药物靶标布鲁顿激酶（BTK）为例，采用其创造的药物分子伊布替尼（Ibrutinib）为模板，潘峥婴课题组通过保留伊布替尼与BTK激酶的基本结合模式，在恰当位置引入光控基团，生成了光控共价调控剂OCM-1。在活细胞中，OCM-1高效抑制内源性BTK激酶的活性，简单的洗脱即可除去游离的化合物以大幅减少脱靶作用，而再经过3-5分钟的光照便能快速恢复激酶的活性。光控共价调控剂在多种类型的B淋巴瘤/白血病细胞株和人原代外周血单核细胞中都展现出优异的调控效果。

图2. 光控共价调控剂OCM-1高效调控活细胞中内源性BTK激酶的活性。

对比需要基因操作的方法，光控共价调控剂策略直接适用于天然细胞内源性激酶，具有对生物体系扰动小、适用性广、操作简单等明显的优点；而且随着激酶共价抑制剂的快速发展，该策略适用范围也越加广泛。光控共价调控剂（OCM）策略通过在活细胞中直接操作内源性激酶，帮助深化对细胞信号转导乃至生命进程的理解，也有利于新颖药物的研发。

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Potent Inhibition and Rapid Photoactivation of Endogenous Bruton’s Tyrosine Kinase Activity in Native Cells via Opto-Covalent Modulators 

Weizhi Weng, Ping Zhang, and Zhengying Pan* 

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 28717–28727, DOI: 10.1021/jacs.4c06459

导师介绍

潘峥婴

https://www.x-mol.com/university/faculty/17148