武大王春江教授/董秀琴教授/天大党延峰教授JACS：双金属铜/铱协同催化立体发散性合成多手性中心四氢-β-咔啉衍生物

四氢-β-咔啉是一类重要的含氮杂环化合物，作为核心单元广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中。通过不对称催化引入多个手性中心尤其是轴手性结构单元，在构建四氢-β-咔啉骨架的同时控制反应的立体选择性，得到兼具点和轴手性结构的手性四氢-β-咔啉类化合物不仅具有重要的研究意义同时也极具挑战性，目前对该类化合物的不对称合成鲜有文献报道。

近日，武汉大学王春江教授/董秀琴教授团队基于双金属协同催化策略，在温和的反应条件下，发展了铜/铱协同催化色氨酸衍生的亚胺酯和烯丙基碳酸酯的立体发散性不对称烯丙基烷基化反应，随后发生Brønsted酸促进的立体专一的Pictet-Spengler环化反应。特别是当以N-芳基取代色氨酸亚胺酯为底物时，Pictet-Spengler环化反应经历动态动力学拆分过程，从而实现含三个中心手性和一个C-N轴手性四氢-β-咔啉类化合物的立体发散性合成（图1）。天津大学党延峰教授团队通过DFT计算详细探讨了反应机理，揭示了反应的立体化学以及双金属协同催化的作用机制。

图1. 含四氢-β-咔啉及C-N轴手性结构单元的生理活性化合物示例及立体发散性反应设计

经过一系列反应条件优化，研究者在最优条件下探索了色氨酸衍生的亚胺酯和烯丙基碳酸酯的底物范围，发现苯环上取代基的电子性质和位置对反应结果几乎没有影响，通过两步反应均能以良好的产率、优异的非对映/对映选择性立体发散性合成了一系列含三个点手性中心的四氢-β-咔啉类化合物（图2）。

图2. Cu/Ir协同催化色氨酸亚胺酯不对称烯丙基化/酸促Pictet-Spengler环化反应 (节选例子)

进而作者以N-芳基取代色氨酸亚胺酯为亲核性底物前体，酸促Pictet-Spengler环化反应经历了动态动力学拆分，顺利将C-N轴手性引入四氢-β-咔啉结构中，进一步拓宽了反应的底物适用范围，以中等的收率、优异的非对映选择性和对映选择性实现含三个手性中心和一个C-N轴手性四氢-β-咔啉类化合物的立体发散性合成（图3）。

图3. Cu/Ir协同催化N-芳基取代色氨酸亚胺酯不对称烯丙化/酸促Pictet-Spengler环化反应 (节选例子) 

随后，作者从相同起始原料出发，仅仅通过改变手性铜催化剂和手性铱催化剂的组合方式，进行了立体多样性合成探索，简单、高效地实现了目标产物的四个立体异构体精准合成（图4）。

图4. 手性中心四氢-β-咔啉化合物的立体多样性合成

为了探究反应的合成实用性，在标准反应条件下顺利完成了3a和5b的克级规模合成，如图5a所示，反应顺利进行，产率和立体选择性均可以保持。随后，对手性四氢-β-咔啉化合物3a和5b进行了氢化、硼氢化、LiAlH₄或DIBAL-H还原等一系列化学转化，以优异的收率和保持的立体选择性得到了多种手性四氢-β-咔啉衍生物（图5b）。

图5. 克级合成和合成转化

为了深入理解Pictet-Spengler环化反应的机理，作者进行了一系列控制实验研究。在Cu/Ir协同催化下，肉桂基碳酸甲酯2a与色氨酸衍生醛亚胺酯4b发生不对称烯丙基烷基化反应，以1:1 dr和88%收率得到 (3S,3'R)-Int I。随后在MeSO₃H作用下进行Pictet-Spengler环化反应并于1小时后淬灭，研究发现在生成目标产物 (1S,3S,3'R,Ra)-5b (~74% GC收率；20:1 dr；99% ee) 的同时得到分解副产物苯甲醛和氨基酸酯 (3S,3'R)-4b' (~26% GC收率；1:1 dr)。基于上述实验结果，作者推测同时构建第三个中心手性与第四个轴手性的酸促Pictet-Spengler环化反应经历了动态动力学拆分的过程。相关DFT计算结果显示，(3S,3'R)-Int I的C-N轴可以快速旋转并在MeSO₃H存在下可以立体专一性环化获得 (1S,3S,3'R,Ra)-5b（图6）。

图6. 控制实验

为了深入了解不对称烯丙基化/酸促Pictet-Spengler环化反应的机制，天津大学党延峰教授课题组对整个反应过程进行了DFT理论计算研究，进一步揭示双金属协同催化的机理和反应的立体化学控制，并为该反应提供了合理的催化循环过程（图7）。

图7. 铜/铱催化下不对称烯丙基烷基化的催化循环过程

综上所述，作者设计并发展了铜/铱双金属协同催化色氨酸亚胺酯和烯丙基碳酸酯的不对称烯丙基烷基化反应，首先立体发散性构建含有两个中心手性和具有类偕二甲基效应的中间体，随后在Brønsted酸作用下发生立体专一性的Pictet-Spengler环化反应，获得一系列多中心四氢-β-咔啉类化合物。通过单晶结构确定了四种立体异构体产物的绝对构型，运用DFT计算进一步研究反应的机理。该研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，武汉大学陈涛涛博士和熊祺、天津大学许辉为文章的共同第一作者，武汉大学王春江教授、董秀琴教授和天津大学党延峰教授为通讯作者。

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Rational Design and Stereodivergent Construction of Enantioenriched Tetrahydro-β-Carbolines Containing Multi-Stereogenic Centers

Taotao Chen,^† Qi Xiong,^† Hui Xu,^† Lu Xiao, Zuofei Wang, Xin Chang, Yanfeng Dang,* Xiu-Qin Dong* and Chun-Jiang Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c11731

导师介绍

王春江

https://www.x-mol.com/university/faculty/13561