基于PAMAM的高分子材料通过诱导免疫原性细胞死亡增强癌症免疫治疗

近年来，免疫检查点阻断疗法（ICB）在多种癌症中展现了显著的临床疗效。然而，部分患者对这种疗法反应不佳，原因是其肿瘤微环境缺乏足够的免疫原性，导致抗原呈递不足或特异性T细胞浸润有限。为了解决这一问题，华南理工大学杜金志教授团队设计了一种基于聚酰胺-胺（PAMAM）的高分子材料G4P-C7A，其可通过介导免疫原性细胞死亡（ICD），增强癌症免疫疗法的效果。

诱导ICD已成为增强肿瘤免疫原性治疗效果的重要策略之一，然而，到目前为止，ICD诱导剂的种类和数量依然非常有限，仅有少部分化疗药物、分子靶向药物、光动力疗法及放疗等具有产生ICD效应的能力。设计和开发新型结构的ICD诱导剂更是面临巨大挑战，目前仅有少数成功报道的案例。

杜金志教授团队通过在树枝状大分子PAMAM上修饰线性或环状的叔胺分子，并从中筛选出一种高效的ICD诱导剂G4P-C7A，能够促进肿瘤细胞释放损伤相关分子模式，并有效激活树突状细胞成熟。研究表明，G4P-C7A可选择性地积聚在内质网和线粒体中产生活性氧。体内研究结果显示，经过G4P-C7A处理的肿瘤细胞可作疫苗，在多种小鼠模型中产生免疫保护效应。此外，无论是局部还是全身注射G4P-C7A，都能通过激发强大的抗肿瘤免疫反应有效抑制肿瘤生长。在CT26、4T1肿瘤模型中，联合使用G4P-C7A与抗PD-1（aPD1）和抗CD47（aCD47）等免疫治疗抗体能够进一步增强其抗肿瘤效果。这项研究为通过设计新型结构的ICD诱导剂改善癌症治疗效果提供了新思路和新策略。

图1. G4P-C7A的化学结构和作用过程。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表在国际权威期刊Journal of the American Chemical Society 上。论文第一作者是华南理工大学博士毕业生黄华和童其松，通讯作者为杜金志教授。该项研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省基础与应用基础研究基金等项目的资助，并得到了华南理工大学王均教授的大力支持。

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PAMAM-Based Polymeric Immunogenic Cell Death Inducer To Potentiate Cancer Immunotherapy

Hua Huang^#, Qi-Song Tong^#, Yang Chen, Xiao-Yue Liu, Rong Liu, Song Shen, Jin-Zhi Du*, Jun Wang

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c11636