深圳大学朱卫国教授团队JMC | 新型沉默信息调节因子SIRT6降解剂的发现及其介导的放化疗协同抗肝癌效应研究

英文原题：Discovery of Novel PROTAC SIRT6 Degraders with Potent Efficacy against Hepatocellular Carcinoma

通讯作者： 朱卫国（深圳大学）

作者： Jinbo Huang, Jiajie Su, Haiyu Wang, Jiayi Chen, Yuan Tian, Jun Zhang, Tingting Feng, Longjiang Di, Xiaopeng Lu, Hao Sheng, Qian Zhu, Xinyun Chen, Jingchao Wang, Xingkai He, Yerkezhan Yerkinkazhina, Zhongyi Xie, Yuxin Shu, Tianshu Kang, Huangqi Tang, Jinqin Qian, Wei-Guo Zhu*

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，它已成为全球癌症相关死亡的第三大原因。目前我国的肝癌新发病病例占全球病例45.3%，死亡数占47.1%；我国肝癌患者的5年生存率仅为12.1%，患者生存状况亟待改善。因此，开发基于新靶标、新机制的抗肝癌药物对于临床研究具有重要意义。

沉默信息调节因子6 (SIRT6) 属于III型组蛋白去乙酰化酶，具有去乙酰化酶和单ADP核糖基转移酶双重活性。它通过调控基因修复与转录、影响代谢、调节炎症等参与许多病理、生理过程，在肿瘤的发生、发展以及化疗耐药性中发挥重要作用。临床研究数据表明，SIRT6在肝癌等多种癌症中表达水平明显升高，是重要的药物研发靶点。

图1. 靶向SIRT6的PROTAC降解剂的设计策略

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras, PROTAC）通过对目标蛋白质进行靶向降解，实现抗肿瘤作用。本研究基于SIRT6抑制剂5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺衍生物和CBRN配体，设计并合成了42个含链状和刚性等不同连接子的靶向SIRT6的PROTAC小分子降解剂（图1）。通过系统的构效关系研究和活性评价，最终获得了高降解活性的SIRT6小分子降解剂SZU-B6。该降解剂能够高效地降解肝癌细胞SK-HEP-1、Huh-7等肝癌细胞中的SIRT6蛋白（DC₅₀< 200 nM; D_max> 90%），并与放化疗（IR和Sorafenib）结合显著抑制癌细胞增殖。机制研究表明，该降解剂可选择性结合SIRT6并以CRBN和泛素依赖方式降解SIRT6蛋白；降解剂能够抑制由放疗和化疗引起的DNA损伤与修复，阻碍染色质DNA重塑蛋白（CHD4和SNF2H）的招募，增强了肿瘤放化疗的敏感性（图2）。在SK-HEP-1移植瘤小鼠模型中，SZU-B6单独或与放化疗结合可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长（T/C: 38%&26%; 39%&18%）。

图2. SIRT6降解剂介导的DNA损伤与修复生物学效应机制

综上所述，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队设计并合成了一系列新型的高效的SIRT6降解剂，今后有望用于临床上治疗HCC选药物开发。相关研究成果近日发表在美国化学会药物化学领域期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。朱卫国教授团队长期从事表观遗传学领域的研究，该研究是延续组蛋白修饰酶在药物化学（J. Med. Chem. 2023, 66, 2, 1186-1209）以及DNA损伤修复机制（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2024, 121, e2320804121; Mol. Cell 2022, 82, 1–17; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 10684–10689; Nucleic Acids Res. 2020, 48, 2982–3000; Nat. Struct. Mol. Biol. 2023, 30, 1719–1734）等领域上的探索。该研究受到国家自然科学基金委员会、广东省科技计划、深圳市科技创新委员会以及深圳大学2035计划B类项目等资助。

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Discovery of Novel PROTAC SIRT6 Degraders with Potent Efficacy against Hepatocellular Carcinoma

Jinbo Huang, Jiajie Su, Haiyu Wang, Jiayi Chen, Yuan Tian, Jun Zhang, Tingting Feng, Longjiang Di, Xiaopeng Lu, Hao Sheng, Qian Zhu, Xinyun Chen, Jingchao Wang, Xingkai He, Yerkezhan Yerkinkazhina, Zhongyi Xie, Yuxin Shu, Tianshu Kang, Huangqi Tang, Jinqin Qian, Wei-Guo Zhu*

J. Med. Chem. 2024, 67, 19, 17319-17349

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01223 

Published September 25, 2024

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）