唐本忠院士/牛广乐/师冰洋JACS：副凋亡/铁死亡协同治疗胶质母细胞瘤的荧光抗癌试剂的空间位阻调控新策略

由于高发病率、高侵袭性、高死亡率等特点，胶质母细胞瘤（GBM）成为威胁人类生命健康最严重的神经肿瘤，目前缺乏有效诊疗药物。替莫唑胺是一款FDA批准的治疗GBM一线药物，可透过血脑屏障，发生DNA烷基化，诱导细胞凋亡。然而由于DNA修复酶的存在，GBM对替莫唑胺具有很强的耐药性，逃避药物诱导的细胞凋亡。因此，开发新的抗癌药物并触发非凋亡死亡方式有望成为治疗GBM的有效手段。

副凋亡（Paraptosis）是一种程序性非凋亡细胞死亡模式，有别于凋亡、自噬、坏死和焦亡，通常表现在显著的内质网空泡化和/或线粒体肿胀，嵴崩解，进而引起代谢紊乱和细胞死亡。尽管部分副凋亡药物被开发并用于GBM治疗，但面临着血脑屏障穿透性差、肿瘤选择性差、药效低等问题，并且这些药物不发光，难以示踪。

香港中文大学（深圳）唐本忠院士提出的聚集诱导发光（AIE）光物理概念，指导了与日俱增的AIE荧光染料的构筑及其应用。基于此，北京理工大学牛广乐教授、香港中文大学（深圳）唐本忠院士和河南大学师冰洋教授等人提出了荧光抗癌试剂的空间位阻调控新策略，将经典AIE构筑单元四苯乙烯通过稠合和共轭的方式与罗丹明（氧杂蒽）发光母体进行杂合，设计合成了4种空间位阻可调的AIE红色荧光试剂（图1），分别为TriPEX-ClO₄、TriPEX-PF₆、TPEX-ClO₄和TPEX-PF₆，该设计基于以下考虑：（1）以四苯乙烯为主的空间位阻基团，既可用于改变分子两亲性，确保能穿透血脑屏障，又可调控空间位阻大小，影响分子与信号通路蛋白可能作用，引起不同的抗癌作用；（2）同时四苯乙烯基团的引入可扩展罗丹明（氧杂蒽）的共轭体系，使其荧光波长红移，有利于降低背景荧光；（3）阳离子型染料有利于线粒体的靶向，可高效诱导细胞死亡。

图1. AIE抗癌试剂触发副凋亡和铁死亡用于GBM治疗的示意图

研究发现，相对于TPEX-ClO₄和TPEX-PF₆，空间位阻相对较小的TriPEX-ClO₄和TriPEX-PF₆显示了对多种癌细胞（包括耐药性的U251人胶质瘤细胞）选择性的细胞毒性，而这些毒性在多种正常细胞系中则不存在（图2）；共聚焦成像发现这两种抗癌药物可诱导线粒快速空泡化，致使代谢紊乱：ROS增多、线粒体膜电位降低、钙离子回流和ATP浓度降低等；Western blot数据揭示了TriPEX-ClO₄和TriPEX-PF₆可触发ATF4/JNK/Alix依赖的副凋亡和GPX4介导的铁死亡，协同高效促进细胞死亡；重要的是，尾静脉注射的TriPEX-ClO₄和TriPEX-PF₆，由于具有合适的两亲性，可穿透血脑屏障，选择性积累在GBM中，协同抑制肿瘤的生长；相对于FDA批准的替莫唑胺（20天），TriPEX-ClO₄和TriPEX-PF₆显著提升了耐药性GBM负荷老鼠的生存周期（40天）（图3）。该工作为开发新型荧光抗癌试剂及其高效肿瘤的杀伤提供了新思路。

图2. 线粒体靶向的AIE试剂的高选择性抗癌活性

图3. AIE抗癌试剂用于原位抗药性脑胶质瘤负荷小鼠的协同治疗

该工作得到了唐本忠院士的悉心指导，并特别感谢所有作者重要的建议、支持和帮助，以及国家自然科学基金等经费的支持！

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Blood–Brain Barrier-Penetrative Fluorescent Anticancer Agents Triggering Paraptosis and Ferroptosis for Glioblastoma Therapy

Jiefei Wang, Mingyue Cao, Lulu Han, Ping Shangguan, Yisheng Liu, Yong Zhong, Chaoyue Chen, Gaoyang Wang, Xiaoyu Chen, Ming Lin, Mengya Lu, Zhengqun Luo, Mu He, Herman H. Y. Sung, Guangle Niu*, Jacky W. Y. Lam, Bingyang Shi*, Ben Zhong Tang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c07785