陕科大张金J. Catal.：新型BIAN-Pd-NHC二聚体催化剂助力高效构建碳-氮键

Buchwald-Hartwig胺化反应是有机合成中构建C-N键的重要方法之一，广泛应用于药物研发、天然产物合成、精细化学品和材料科学等领域。在目前Buckwald-Hartwig反应的催化体系中，Pd(II)–NHC表现出优异的反应活性，其中[Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]₂效果最为显著，因为其在反应体系中解离快，反应活性高，避免形成一价钯中间体从而导致催化效率下降。为了进一步提高反应效率和底物适用性，研究人员致力于开发更加高效稳定的催化剂。近日，陕西科技大学化学与化工学院张金教授、仝建波教授与美国罗格斯大学Michal Szostak教授合作在Journal of Catalysis 上发表了一项研究成果，成功开发了一种新型的钯-双(咪唑并)苊烯-N-杂环卡宾（Pd-BIAN-NHC）氯二聚体催化剂 [Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂，为Buchwald-Hartwig胺化反应提供了高效的催化平台。

图1. 本研究的主要内容。图片来源：J. Catal.

先前报道的BIAN-NHCs中，这种刚性苊并咪唑骨架使得N-芳基取代基更靠近金属中心，可以更好地调控催化口袋的几何形状和反应选择性。此外，苊并咪唑骨架强大的共轭体系也增强了整个配体的σ-给电子能力和π-接受电子能力，并且较大的空间位阻以及翼尖结构增强了对中心金属的保护，提高了钯配合物在氧化态下对空气的稳定性。因此，作者将BIAN骨架与[Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]₂结合，合成了一种新型钯配合物[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂，期望在C-N键的构建中有着不错的反应效果。

作者以对氯甲苯和对甲苯胺为反应模板底物对反应条件按进行了优化，在最优条件下以88%的收率得到目标产物。该反应在[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂的催化下表现出良好的底物适用性。首先作者以对甲苯胺为固定模版底物，考察了不同的卤代芳烃的底物适用性（图2）。带吸电子基团或具有空间位阻的卤代芳烃以73-95%的产率获得目标化合物3b-3d。在最优条件下，带有亲电官能团如氰基、乙酰基、硝基等不同的芳基卤化物以75%-98%的产率获得目标化合物3e-3i。杂环卤代芳烃、多环卤代芳烃以及苄基氯也能以60%-98%的产率获得目标化合物3j-3o。接下来，作者以吗啉为固定模板底物，考查了不同卤代芳烃的底物适用性（图3）。吗啉可以与含有不同取代基的卤代芳烃、杂环、多环卤代芳烃以高收率获得目标化合物（3p-3ac）。有趣的是，在这个催化体系中，氯苯可以在苯环所有的位置与吗啉进行双胺基化（3ad-3af）。随后，作者以对氯甲苯为固定模版底物，对不同的胺进行了底物适用性考察（图4）。对于脂肪胺（2ag-2ak, 2am）、手性胺（2al）、杂环芳胺（2an-2no）、具有位阻性质的胺（2at-2au）以及不同取代基取代的胺（2ap-2as、2aw-2ay）都能以中等至优异的产率得到目标化合物。

图2. 对甲苯胺与不同卤代芳烃的底物拓展。图片来源：J. Catal.

图3. 吗啉与不同卤代芳烃化合物的底物拓展。图片来源：J. Catal.

图4. 胺类化合物的底物拓展。图片来源：J. Catal.

在进行底物适用性考察之后，作者在该催化体系下进行了Buckwald-Hartwig反应的药物后期功能化（图5）。在该催化体系下，作者以中等的产率成功合成了ABX464（抗HIV药物）、Brexpiprazole（治疗精神疾病）中间体，并且对地氯雷他定进行了官能化。

图5. Buckwald-Hartwig反应的后期功能化。图片来源：J. Catal.

为了深入了解[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂在Buckwald-Hartwig反应中的反应活性，作者进行了分子间竞争实验（图6）。结果发现，缺电子的氯代芳烃反应活性更高，富电子的苯胺反应活性更高，这与先前报道的Buckwald-Hartwig反应机理相一致。此外，作者在不同催化剂负载量的条件下进行了TON的计算，在0.05%负载量的条件下TON为1500；在0.025%负载量的条件下TON可以达到1920（图7），结果证实了[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂的高反应活性。同时，作者将[Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]₂和[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂在空气和惰性气体条件下进行了动力学研究（图8），并且在两种催化体系下对不同的底物进行了反应活性比较（图9和图10），结果表明[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂的反应效率优于[Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]₂。

图6. 分子间竞争实验。图片来源：J. Catal.

图7. [Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂ TON的测定。图片来源：J. Catal.

图8. 在Buckwald-Hartwig反应中的动力学实验。图片来源：J. Catal.

图9. 使用不同催化剂时吗啉与不同卤代芳烃化合物的Buckwald-Hartwig反应。图片来源：J. Catal.

图10. 使用不同催化剂时对氯甲苯与不同胺类化合物的Buckwald-Hartwig反应。图片来源：J. Catal.

论文亮点：

（1）[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂展现出迄今为止最活跃的Pd(II)-NHC预催化剂特性。

（2）该催化剂适用于多种芳基卤化物和胺类之间的Buchwald-Hartwig C-N交叉偶联反应。

（3）在直接药物功能化及双胺化等复杂体系中也表现出了良好的应用前景。

（4）相较于传统[Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]₂催化剂，新催化剂[Pd(BIAN–IPr)(μ-Cl)Cl]₂具有更高的热稳定性和空气稳定性，使得其在实际操作中的使用更为简便。

上述研究工作得到罗格斯大学、美国国家科学基金会、国家自然科学基金、陕西省教育厅等科研项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Air-stable, well-defined palladium–BIAN–NHC chloro dimer: Highly efficient N-Heterocyclic carbene (NHC) catalyst platform for Buchwald–Hartwig C–N cross-coupling reactions

Jin Zhang*, Jianglong Cai, Xue Li, Gaopeng Zhang, Wenxuan Yan, Renjie Li, Jianbo Tong*, Michal Szostak*

J. Catal., 2024, 439, 115783, DOI: 10.1016/j.jcat.2024.115783