JMC综述 | 病毒蛋白二聚化调控：病毒抑制剂设计的新策略

英文原题：Viral Protein Dimerization Quality Control: A Design Strategy for a Potential Viral Inhibitor

 

通讯作者：展鹏（山东大学）；胡雪萍（山东大学）；刘新泳（山东大学）

作者：Shaoqing Du, Xinyong Liu*, Xueping Hu*, Peng Zhan*

蛋白质二聚化是病毒复制、组装或释放等关键步骤，在病毒生命周期中发挥关键作用。蛋白质二聚化调节剂（protein dimerization modulators）是一类小分子化合物，它们通过促进或抑制蛋白质之间的相互作用来调节蛋白质二聚化。这些调节剂的作用位点通常不位于蛋白质的活性位点（active site），而是位于蛋白质的另一特定区域，这些区域对于蛋白质的二聚化至关重要（图1）。蛋白质二聚化的调控是一个多方面的过程，包括多种因素和机制。深入了解蛋白质二聚化的复杂分子机制在生物医学应用中具有至关重要的意义。病毒蛋白二聚化调节剂与靶向活性位点的药物没有交叉耐药，这为开发新的抗病毒治疗策略提供了可能。目前，已有数种二聚化调节剂（例如：Lenacapavir，Morphothiadin）进入临床试验，凸显了该领域未来药物开发的广阔潜力。基于此山东大学展鹏教授课题组对蛋白二聚化调节剂在抗病毒研究中的设计及其应用进行了详细介绍。

图1. 病毒二聚化调节剂的作用模式

文章通过分析多种病毒二聚化调节剂与靶标的作用模式，指出了蛋白二聚化调节剂通过调节靶蛋白的结构和功能，提供了更多的药物发现机会。其中，HIV-1衣壳的精确组装和结构完整性在决定病毒感染性方面起着关键作用，针对该靶标使用化学调节剂可以有效地阻止HIV感染。PF74（15，图2）特异性结合位于衣壳蛋白NTD和CTD之间的空腔，但PF74抗HIV-1疗效有限，代谢稳定性较差，不适合临床应用。Gilead Sciences公司对PF74进行了结构改造，开发出GS-6207（Lenacapavir，17），在低摩尔浓度下显示出有效的抗HIV-1活性。Lenacapavir在预防艾滋病毒的三期临床试验中取得了突破性的成功，实现了零感染率，预示着长效抗逆转录病毒疗法进入了一个新时代，有可能彻底改变艾滋病毒的治疗策略。

图2. 衣壳蛋白二聚化调节剂的结构与结合方式

二聚化调节剂可以开发出与传统结合位点化合物截然不同的新型调节剂，SARS-CoV-2是一种包膜阳性单链RNA病毒，其主蛋白酶是治疗SARS-CoV-2的关键靶点（图3）。鉴于主蛋白酶在冠状病毒中的高度保守性，靶向其二聚化可成为设计广谱抗病毒药物的一种新的策略。实验中发现了多个变构口袋（图3A），通过X射线筛选技术，发现pelitinib（化合物25，图3C）显示出较高的抗病毒活性，EC₅₀为1.25 μM（site 3）。这为开发新型抗SARS-CoV-2小分子药物提供了新思路。

图3. SARS-CoV-2 主蛋白酶二聚化调节剂的结构及结合模式

该研究近日在线发表在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，山东大学博士后杜少卿为第一作者，山东大学药学院展鹏教授、化学与化工学院胡雪萍副研究员与药学院刘新泳教授为该论文的共同通讯作者。

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Viral Protein Dimerization Quality Control: A Design Strategy for a Potential Viral Inhibitor

Shaoqing Du, Xinyong Liu*, Xueping Hu*, Peng Zhan*

J. Med. Chem. 2024, 67, 19, 16951-16966

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01540 

Published September 20, 2024

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）