JACS：稀土催化1,1-二取代烯烃的Z-式双键异构化反应

三取代烯烃在天然产物、材料科学、药物化学以及合成化学中应用广泛。其中，三取代烯烃的立体构型以及取代方式显著影响着它们的功能性和反应性。因此，发展精准构建三取代烯烃空间构型的合成方法具有重要意义。其中，简单易得的1,1-二取代烯烃的C=C双键位置异构化反应是合成三取代烯烃的理想策略，但面临着立体选择性和区域选择性的双重挑战。特别是对于非环状1,1-二取代烯烃，此前的金属催化体系往往得到E/Z混合物或者热力学更稳定的E-构型三取代烯烃，而立体专一的Z-式双键异构化仍未见报道（图1）。

日本理化学研究所侯召民教授（点击查看介绍）课题组长期致力于新颖有机稀土金属催化剂的开发及其在有机合成和高分子合成方面的应用（Nat. Chem. 2010, 2, 257; Acc. Chem. Res. 2015, 48, 2209），近年来，基于（手性）稀土金属催化剂设计和调控机制，已经实现了不同类型C-H键与不饱和烃的多样性可控转化，在区域、立体和化学选择性上展现出与众不同的催化性能和反应调控机制（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1200; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5531; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18128; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2470; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20462; Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202115996; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210624; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17468; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318203; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10187）。近日，针对烯烃异构化反应中存在的上述挑战和问题，该团队另辟蹊径，通过大位阻单茂稀土金属催化剂与大位阻含氮杂环的协同作用，首次实现了普通1,1-二取代烯烃的Z-式双键异构化反应（图1c）。通过大量的同位素标记实验以及与中国石油石油化工研究院罗一教授合作进行的DFT计算详细阐述了该反应的机理，揭示了该反应独特反应性、立体选择性和区域选择性的内在原因。

图1. 1,1-二取代烯烃的双键异构化反应

在开展喹啉C-H烷基化的研究工作期间（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18128），作者发现在单茂稀土金属催化剂Sc-1和催化量2-叔丁基喹啉存在下，环状1，1-二取代烯烃1a可以几乎定量转化为烯烃环内异构化产物2a。进一步的控制实验表明，大位阻2-叔丁基喹啉的加入是反应成功的关键，而尺寸更小的取代喹啉无法实现该反应的高效进行。值得注意的是，反应甚至可以在室温下发生（图2）。

图2. 稀土催化1,1-二取代烯烃双键异构化反应的发现及条件筛选

随后，作者首先研究了环状烯烃的选择性双键异构化反应（图3）。对于非对称环状1，1-二取代烯烃来说，双键异构化反应选择性地发生在空间位阻更小的一侧，得到动力学控制的三取代烯烃产物。该结果与清华大学刘强课题组和焦雷课题组合作发表的工作结果类似（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6873）。除了常规的5-7元环烯烃，作者还尝试了更具挑战性的大环环状烯烃底物的异构化反应。值得注意的是，大环烯烃由于性质上更接近于非环状烯烃，其立体选择性控制更具挑战性。结果表明，该稀土金属催化体系可以实现12-元环烯烃的高效异构化过程，并且得到热力学相对不稳定的Z-式产物（图3，2n）。

图3. 稀土催化环状1,1-二取代烯烃的区域和Z-选择性双键异构化反应

受上述结果启发，作者继续挑战非环状1，1-二取代烯烃的立体选择性双键异构化反应（图4）。通过微调反应条件，各种取代1-苄基苯乙烯在该稀土金属催化体系下可以立体专一地异构化为Z-式三取代烯烃，该选择性结果与此前的过渡金属催化体系形成了鲜明对比，再次展现出稀土金属催化与众不同的催化性能。除了1，1-二取代芳基烯烃，更具挑战性的1，1-二烷基取代烯烃同样展现出优越的Z-式选择性以及区域选择性。此外，二烯也能适用该体系，表明该方法具有优异的底物类型适用范围。

图4. 稀土催化非环状1,1-二取代烯烃的区域和Z-选择性双键异构化反应

在此基础上，作者进行了大量的机理实验来阐述反应历程。如图5所示，不同位点氘代的2-叔丁基喹啉在不存在烯烃的情况下可以发生H/D交换反应，表明稀土金属可以同时活化2-叔丁基喹啉的叔丁基C-H键以及C8-H键。此外，使用催化量的氘代2-叔丁基喹啉作为添加剂时，可以观察到异构化产物的端位甲基有部分氘代现象。当使用氘代烯烃底物时，异构化产物的端位甲基仅有部分氘代而回收的2-叔丁基喹啉中则观察显著的氘代现象。这些结果表明，2-叔丁基喹啉能与稀土金属钪催化剂通过C-H键活化形成环钪物种，而该物种参与了烯烃异构的烯丙基C-H键活化以及随后的1，3-质子转移过程。进一步的KIE实验表明，环状烯烃的烯丙基C-H键活化可能是反应速度控制步骤。另外，与环状烯烃不同的是，当使用氘代2-叔丁基喹啉时，非环状烯烃的异构化产物以及回收的原料中均观察到氘代现象，表明非环状烯烃的异构化过程是可逆的，这一猜测也通过控制实验得到确认（查看原文reference 19）。

图5. 机理实验

随后，作者通过DFT理论计算进一步揭示反应的具体路径以及非环状烯烃3a的Z-选择性异构的内在原因。首先，计算结果表明，2-叔丁基喹啉的加入对反应的成功进行至关重要，其与Sc-1通过C-H键活化形成的环钪金属物种D是反应的催化活性物种。比较Z-式烯烃异构和E-式烯烃异构的反应过渡态发现， Z-式烯烃异构过程中烯丙位C-H键活化需要克服24.5 kcal/mol的能垒，而E-式烯烃异构过程中烯丙位C-H键活化则需要克服高达27.1 kcal/mol的能垒。对反应过渡态的进一步三维结构分析以及结构形变分析表明，2-叔丁基喹啉分子中的大位阻叔丁基基团的存在是反应具有优异Z-式选择性本质原因。上述机理研究表明，大位阻2-叔丁基喹啉分子的加入不仅有效促进烯烃异构化的发生，同时还是反应具有高立体选择性和区域选择性的关键。

图6. DFT理论计算 

总结

总而言之，侯召民教授课题组最近利用半夹心型钪催化剂和大位阻2-叔丁基喹啉的催化组合，实现了一例独特的1，1-二取代烯烃的Z-选择性和区域选择性双键异构化反应。该反应具有高立体选择性、高区域选择性、高收率、100%原子经济性、底物范围广等特点，提供了一种从简单易得烯烃同分异构体到高挑战性Z-式三取代烯烃的高效方法。氘代标记实验和理论计算进一步揭示了反应的内在机理，展现出稀土金属独特的化学反应性。该研究工作表明通过改变稀土金属的配体微环境可以显著改变反应路径，并有望继续拓展稀土金属催化的更多可能性。相关研究近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，日本理化学研究所侯召民教授和中国石油石油化工研究院罗一教授为该论文通讯作者，娄绍杰博士（现为浙江工业大学化工学院特聘教授）、王攀博士、温馨博士以及Aniket Mishra博士为论文的共同第一作者。此外，丛雪丰博士、卓庆德博士、安坤博士以及Masayoshi Nishiura博士为该工作的完成做出了重要贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

(Z)-Selective Isomerization of 1,1-Disubstituted Alkenes by Scandium-Catalyzed Allylic C–H Activation

Shao-Jie Lou, Pan Wang, Xin Wen, Aniket Mishra, Xuefeng Cong, Qingde Zhuo, Kun, An, Masayoshi Nishiura, Yi Luo,* Zhaomin Hou*

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 26766–26776, DOI: 10.1021/jacs.4c06899

导师介绍

侯召民

https://www.x-mol.com/university/faculty/31089