Pd/Rh催化的串联反应实现Dendrobine的不对称全合成

有机合成化学的快速发展对简化复杂天然产物的合成步骤具有重要的影响，其中氧化还原、保护基修饰以及串联反应等都是新发展的有效合成策略。串联反应允许在一个反应体系中同时或依序进行几步反应，不仅可以避免不稳定的中间体在分离过程中发生分解，还可以大大地减少后处理和纯化的步骤。设计一锅法串联反应需要深入了解每种试剂的性质，避免体系发生不兼容的情况，而考虑到催化体系的循环效率问题，通过催化的方式来实现串联转化更具有挑战性。

韩国首尔大学的David Y.-K. Chen教授（点击查看介绍）等人于2011年报道了钯催化烯炔的环化异构化/Diels–Alder串联反应构建天然产物echinopines的核心骨架。北京大学的余志祥教授课题组相继于2010年和2011年成功报道了共轭双烯辅助的烯丙基C-H键活化构建消旋和手性多取代吡咯烷的方法。最近，David Y.-K. Chen教授等人基于以上工作，又报道了一锅法Pd/Rh催化的新颖串联反应，通过依序的Pd催化烯炔的环化异构化/Rh催化二烯辅助的烯丙基C-H键活化合成吡咯烷产物，并成功应用于天然产物Dendrobine的全合成中，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（图1）。

图1. Pd与Rh催化剂参与的串联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先从合成环化异构化的前体8出发，反式的1,4-二溴-2-丁烯与烷基炔格氏试剂在催化量CuBr•SMe₂的作用下发生S_N2'反应得到中间体4，接下来叠氮化钠对高烯丙基溴4取代并以氢化铝锂还原得到伯胺中间体6，6与不饱和醛7发生还原胺化反应、胺的N-H键Ts基团保护得到中间体8（图2）。

图2. 通过Kende中间体合成Dendrobine。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

顺利得到中间体8后，作者对烯炔环化异构化和烯丙基C-H键活化反应进行了条件优化。他们筛选了一系列的催化剂、配体、溶剂和温度等条件，最终确定环化异构化的最佳催化体系是Pd(OAc)₂/PPh₃，烯丙基C-H键活化的最佳催化体系是RhCl(PPh₃)₃。令人欣慰的是，一锅法先后引入钯催化剂和铑催化剂可以60%的产率得到中间体10，而同时加入钯催化剂和铑催化剂只能得到中间体9，即使后续补加铑催化剂也只能部分促进10的形成（图3）。

图3. 串联反应的条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以8a作为底物同样能成功得到产物10a。双环吡咯烷中间体10已提供合成天然产物Dendrobine所需的16个碳原子中的15个，因此作者设想能否将底物的结构稍作改变就能得到目标分子的整个碳骨架。作者最终选择从底物14出发，首先进行环化异构化，然而后续的烯丙基C-H键活化不能有效进行。作者还尝试了将二烯炔中的R取代基换作三甲基硅基 15使底物在电性上更适用于环化过程，最终仍没有成功。由于双环中间体10和dendrobine结构相似，作者设想中间体10的两个烯烃基团在发生转化时可能具有不同的选择性，通过控制反应条件可以选择性氧化1,1-二取代烯烃，但考虑到这两种反应的官能团兼容性并由此增加了合成Dendrobine的反应步数，将中间体10转化为相应的环氧化合物20或酮21都不具有实际意义（图4）。

图4. 环化条件的探索。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者发现中间体10中的两个烯烃基团均可以进行选择性的硼氢化反应，随后进行氧化淬灭得到二醇中间体，该中间体再进行Swern氧化得到相应的醛酮中间体11，11在碱性条件下发生分子内的Aldol缩合，同时发生β消除消除Ts保护基团得到中间体12。中间体12在还原胺化的条件下得到Kende中间体13，13可通过已知的三步转化得到最终产物（图2）。

此外，中间体8也可通过烯丙基溴22与格氏试剂3反应制备。2和3通过Feringa等人发展的烯丙基烷基化的方法，以TaniaPhos作为配体可以两步55%产率和94/6的对映选择性得到手性中间体5（图5）。

图5. 手性中间体的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

David Y.-K. Chen教授团队通过Pd催化烯炔的环化异构化/Rh催化二烯辅助的烯丙基C-H键活化的串联过程，实现了一锅法合成吡咯烷产物，并将该方法成功用于天然产物Dendrobine的全合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

An Asymmetric Pathway to Dendrobine by a Transition-Metal Catalyzed Cascade Process

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201705713

导师介绍

David Y.-K. Chen

http://www.x-mol.com/university/faculty/4708