JMC：以组织蛋白酶L为靶标的SARS-CoV-2抑制剂的发现

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）自2019年12月出现之后在全球范围内迅速传播，对国际公共卫生和经济造成了严重的破坏。尽管已有多类疫苗和小分子药物上市，但SARS-CoV-2刺突蛋白的高突变导致疫苗或药物的有效性降低，因此开发结构类型多样的抗SARS-CoV-2小分子药物仍具有重要意义。病毒侵入宿主细胞是其感染过程中至关重要的一步，也是病毒复制周期中的重要阶段。组织蛋白酶L（CatL）负责切割SARS-CoV-2的S蛋白，促进膜融合，使病毒RNA基因组释放至胞浆，抑制CatL活性会阻断SARS-CoV-2 侵入宿主细胞过程。因此，CatL成为抗新冠病毒药物研究的重要靶标之一。

近年来，南开大学药学院尚鲁庆教授（点击查看介绍）课题组长期致力于人致病性病毒关键蛋白靶标抑制剂的发现研究。近期，该课题组基于前期对SARS-CoV-2 主蛋白酶抑制剂的构效关系研究，发现了一个具有强细胞活性但对主蛋白酶无抑制活性的拟肽醛D1-1。蛋白筛选实验初步验证D1-1在体外能够有效抑制CatL而对病毒主蛋白酶、木瓜样蛋白酶及宿主细胞TMPRSS2无抑制效果。进一步的蛋白下拉实验表明该抑制剂靶点为CatL（图1）。随后，该课题组对D1-1的结构进行改造与优化，设计并合成了一系列新型的拟肽类CatL抑制剂。

图1. D1-1在细胞内与CatL结合。图片来源：J. Med. Chem.

通过系统的构效关系研究，该课题组发展的D6系列化合物的酶活性显著提高，其中，D6-3具有最优的蛋白酶抑制活性（IC₅₀ = 0.27 nM），同时具有良好的细胞感染抑制活性（EC₅₀ = 0.26 μM）。机制研究表明，D6-3及D1-1均能抑制假病毒进入细胞并且阻止CatL对病毒S蛋白的切割（图2）。在选择性实验中，D6-3（10 μM）对TMPRSS2、hTrypsin、hChymotrypsin和caspase-3等蛋白酶无抑制效果，对CatL的选择性优于CatB、CatS和CatV。这些结果表明D6-3作为一种有效的选择性CatL抑制剂，有望成为潜在的新冠治疗的新方法，并且值得进一步深入研究和开发。该项工作发现了一系列可以靶向CatL的新型抑制剂，为进一步开发SARS-CoV-2抗病毒药物提供了有价值的见解。

图2. D6-3和D1-1抑制新冠假病毒进入细胞。图片来源：J. Med. Chem

这一研究成果近期发表在Journal of Medicine Chemistry，南开大学药学院博士研究生邓伟龙和胡啸为文章的共同第一作者，南开大学尚鲁庆教授为文章的通讯作者。该研究工作得到国家重点研发计划项目和国家自然科学基金项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Peptidomimetic Analogues Act as Effective Inhibitors against SARS-CoV‑2 by Blocking the Function of Cathepsin L

Weilong Deng, Xiao Hu, Xiaoman Tian, Yuanyuan Zhang, Weijuan Shang, Leike Zhang, Luqing Shang*

J. Med. Chem., 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00656

导师介绍

尚鲁庆

https://www.x-mol.com/university/faculty/50153