发现“microRNA及其在转录后基因调控中的作用”，两位“同门”科学家分享2024年诺贝尔生理学或医学奖

美国马萨诸塞大学医学院Victor Ambros教授和麻省总医院及哈佛大学医学院Gary Ruvkun教授因“发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用”（“for the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation.”）而分享2024年诺贝尔生理学或医学奖。

Victor Ambros出生于1953年，1979年获麻省理工学院博士学位。1979年至1985年在麻省理工学院从事博士后研究，并于1985年成为哈佛大学PI。1992年至2007年，他在达特茅斯医学院任教授，目前在马萨诸塞大学医学院任教授。

Gary Ruvkun出生于1952年，1982年在哈佛大学获得博士学位。1982年至1985年在麻省理工学院做博士后。他于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的PI，目前任遗传学教授。

储存在人类染色体中的信息可以被看作是我们体内所有细胞的“说明书”。每个细胞都包含相同的染色体，所以每个细胞都包含完全相同的一组基因和完全相同的一组“指令”。然而，不同的细胞类型——如肌肉细胞和神经细胞——有非常不同的特征。这些差异如何产生？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择与其相关的“指令”。这确保了在每种细胞类型中只有正确的一组基因是有活性的。例如，基因调控使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够执行它们的特殊功能。此外，基因活性必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境的变化。如果基因调控出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活性的调控是几十年来的一个重要目标。今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了Victor Ambros和Gary Ruvkun这两位科学家，正是为了表彰他们在调控基因活性基本机制方面的重要发现。

这两位科学家发现了microRNA，这种小RNA分子在基因调控中起着至关重要的作用，对生物体的发育和生物学功能至关重要。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已经知道，人类基因组编码超过1000个microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新层次。

上世纪80年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun都是2002年诺奖得主Robert Horvitz实验室的博士后，他们的研究对象是秀丽隐杆线虫中控制不同遗传程序激活时间的基因，这些基因确保线虫的各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了蠕虫的两种突变型，lin-4和lin-14，它们在发育过程中表现出基因程序激活时间上的缺陷。Ambros先前已经证明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。然而，lin-14活性如何被阻断尚不清楚。Ambros和Ruvkun对这些突变体及其潜在的关系很感兴趣，并着手解开这些谜团。博士后研究结束后，Victor Ambros在哈佛大学新成立的实验室里分析了lin-4突变体，发现lin-4基因产生了一个异常短的RNA分子，缺乏常规用于产生蛋白质的编码。这些令人惊讶的结果表明，这个来自lin-4的小RNA负责抑制lin-14。同时，Gary Ruvkun在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控不同，Ruvkun表明lin-4并没有抑制lin-14 mRNA的产生。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过抑制蛋白质生产进行。实验还发现lin-14 mRNA中有一个片段是lin-4抑制lin-14所必需的。两位科学家比较了他们的发现，得出了一个突破性的发现，短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段的互补序列相匹配。Ambros和Ruvkun进一步的实验表明，lin-4 microRNA通过结合lin-14 mRNA中的互补序列来抑制lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。于是，一种新的、microRNA介导的基因调控机制终被发现。相关研究结果包括在发表于1993年的Cell 杂志上的两篇文章中^[1,2]。

有意思的是，这些结果最初却并不被科学界所广泛认可。在一些科学家看来，这种不寻常的基因调控机制可能是秀丽隐杆线虫的特性，而与人类和其他更复杂的动物无关。2000年，Ruvkun的研究小组报道了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA^[3]，这种看法才逐渐发生了变化。与lin-4不同，let-7基因高度保守，在整个动物界中都存在。在接下来的几年里，数百种不同的microRNA被鉴定出来。今天，我们知道人类有一千多个不同的microRNA基因，microRNA对基因的调控在多细胞生物中是普遍存在的。

除了定位新的microRNA之外，几个研究小组的实验还阐明了microRNA如何产生并递送到受调节mRNA中的互补靶序列。microRNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，一个microRNA可以调节许多不同基因的表达；而且，一个基因可以被多个microRNA调节，从而协调和微调整个基因网络。

在植物和动物中，用于生产功能性microRNA的细胞机器也用于生产其他小RNA分子，例如可以保护植物免受病毒感染的小RNA分子。2006年获得诺贝尔奖的Andrew Z. Fire和Craig C. Mello发现了RNA干扰，即通过向细胞中添加双链RNA使特定的mRNA分子失活。

Ambros和Ruvkun首先揭示了microRNA对基因的调控作用，这种作用已经存在了数亿年。这一机制使得越来越复杂的生物体得以进化。我们从基因研究中知道，没有microRNA，细胞和组织就不能正常发育。microRNA的异常调节可能导致癌症，在人类中发现了编码microRNA的基因突变，导致先天性听力丧失、眼睛和骨骼疾病等疾病。产生microRNA所需的一种蛋白质的突变导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

两位科学家在小小的秀丽隐杆线虫上的开创性发现揭示了基因调控的新维度，帮助我们更好地理解生命过程，并为战胜癌症等疾病带来了希望。

关键论文

1. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75, 843-854. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90529-y

2. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell, 1993, 75, 855-862. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90530-4

3. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature, 2000, 408, 86-89. DOI: 10.1038/35040556

注：以上内容编译自诺贝尔奖官方网站，图片等内容版权归属于Nobelprize.org

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