低共熔溶剂，改善难溶性药物溶解度与递送

目前，制药行业在药物合成与制剂的各个阶段都广泛使用有机溶剂，这些溶剂存在溶解能力有限、易燃、毒性风险和挥发性强等问题。根据生物药剂学分类系统（BCS），IV类药物由于溶解性差和渗透性低，通常需要以更高剂量给药，更增加了毒性和副作用的风险。相比之下，水，作为制药业中最常用的溶剂，具有安全、经济且与生物系统兼容的优势，但在某些情况下可能引发药物水解反应，影响药物的稳定性和有效性。此外，水中难溶的药物如某些类固醇、脂溶性维生素和脂质基药物在制剂和给药中也面临着不小挑战。

近年来，低共熔溶剂（Deep eutectic solvents，DES，亦称“深共晶溶剂”）因其蒸气压低、不易燃、化学可调和广泛溶解能力等特点，逐渐取代传统溶剂，成为改善药物溶解性、稳定性和生物利用度的有力工具。DES的使用不仅有助于提高药物的渗透性，还能促进活性药物成分（API）穿越生物屏障，成为传统溶剂的可持续替代品。这种创新性的绿色溶剂应用在减少环境影响的同时，推动了药学的可持续发展，尤其是在提高药物溶解性、稳定性和生物利用度方面展现出巨大潜力。近期，Journal of Medicinal Chemistry 杂志发表了题为“Deep Eutectic Solvents Enhancing Drug Solubility and Its Delivery”的观点文章，系统地讨论了DES在药物制剂中的作用。

1. 低共熔溶剂（DES）简介

低共熔溶剂（DES）是由氢键供体（HBD）和氢键受体（HBA）按适当摩尔比混合形成的多组分液体，由于HBD与HBA之间的相互作用导致熔点显著下降，低于单独各个组分的熔点。当熔点下降远超过典型共晶混合物时，研究人员将其称为“低共熔”。除了氢键外，其他相互作用也可能在DES的形成中起作用。这些溶剂由于其组分之间的特殊排列和平衡相互作用，能够稳定地产生接近共晶成分的低熔点液体。

DES的形成依赖于组分之间的氢键和其他物理相互作用，这些作用使其具有低熔点、低蒸气压和高黏度等性质。根据组分的不同，DES可分为四类，每类具有不同的性质和应用。

• 季铵盐（例如胆碱氯化物） + 金属氯化物

• 季铵盐 + 金属氯化物水合物

• 季铵盐 + 氢键供体（例如尿素、乙二醇）

• 金属氯化物水合物 + 氢键供体

另一种划分方法中，研究人员将某些低共熔溶剂分为天然低共熔溶剂（NADES），这些溶剂完全由天然成分组成，重要性越来越突出。由于其低细胞毒性、生产简单且经济实惠，它们在工业中的应用前景广阔。另一类是治疗性低共熔溶剂（THEDES），由药物活性成分以及低共熔溶剂组成。

图1. 低共熔溶剂在药物增溶方面的应用。图片来源：J. Med. Chem.

图2. 使用低共熔溶剂改善药物溶解性的不同方法包括：（a）形成治疗性低共熔溶剂，（b）将 DES 作为共形成分用于共结晶，（c）利用低共熔溶剂进行自乳化。图片来源：J. Med. Chem.

2. 低共熔溶剂在药物溶解和递送中的应用

(1) 治疗性低共熔溶剂（THEDES / API-DES）

在药物开发的不同阶段，使用各种方法提高药物的溶解性和渗透性是当药物开发的重点之一。低共熔溶剂因其热力学稳定性，在药物应用中展现了独特的优势。它们能够有效地防止药物结晶或保持药物的稳定性，从而防止药物恢复到原始的非理想形态。DES通过与药物形成稳定的体系，可以有效防止药物在溶液中结晶。这是因为DES可以改善药物的溶解性，减少药物的结晶倾向。

含有药物活性成分（API）的DES通常称为THEDES（或API-DES）。THEDES可分为三种主要类型： 

• DES的一个成分作为API的载体

• DES的一个成分本身是API

• DES两个成分都是API

THEDES的应用包括提高API的溶解性、增强胃肠道或皮肤渗透性、促进蛋白质转运体的吸收以及实现API的可控释放。尽管目前相关研究较少，THEDES的溶解过程通常比纯药物更快（表1）。将THEDES溶解在缓冲溶液中可以打破分子间的作用，释放药物或API，这使得通过改变分子晶体结构或形成包合物来处理天然活性成分和制造药物，改善了溶解性。

表1. 增加药物溶解性能的DES策略

(2) 使用DES作为API共晶化中的共晶体

药物在固态形式下可以是晶态或无定形状态，并且可以包含一个或多个成分。共晶是一种固态晶体，由两个或多个电中性分子通过非共价键（如氢键）相互作用形成。药物共晶特指由活性药物成分与一个或多个共晶形成剂（coformers）通过氢键等弱相互作用形成的晶体。共晶形成剂（如低共熔溶剂）可以与API结合，通过适当的晶体工程方法改善API的性质。药物共晶可以通过多种方法制备，例如共研磨（cogrinding）、溶剂蒸发（solvent evaporation）、液体辅助研磨（liquid-assisted grinding）等。其中，低共熔溶剂（DES）的应用引起了关注，因为它能够在不使用有机溶剂的情况下产生新型共晶，并且在这种情况下，DES本身可以作为共晶形成剂的一部分。

通过向API中引入共晶形成剂，可以在保持药物药理性质的前提下，显著提升其理化性质，包括溶解度、生物利用度、稳定性、机械性能、溶解速率和可加工性。在生物介质中，由氢键结合的API–共晶形成剂（coformer）共晶能够快速溶解（通常在几分钟到一小时内）。溶解过程中，水溶性更强的共晶形成剂从晶格中释放到水性介质中，导致疏水性药物分子在水性生物介质中达到过饱和状态。这种过饱和状态对于药物吸收至关重要，有助于提高药物在体内的疗效。共晶形式比单纯的晶体更为稳定，因为在从共晶回到晶态时，需要更多的能量来打破分子间的非共价相互作用，并重新排列分子形成晶体核。这种稳定性对药物的长期储存和加工极为重要。

共晶的合成通常具有高产率、低副产物和少量或无溶剂的使用，因此被认为符合绿色化学的原则。相比其他剂型如注射剂、脂质体或包合物，共晶的制造要求更简单。这些特点使得共晶成为制药工业中一个具有成本效益的选择，尤其是在缩短开发时间和降低成本方面。

表2. DES在共晶形成中的作用

研究显示，apixaban形成的共晶比其纯药物形式具有3倍的溶解度和更快的溶解速率。这表明通过改变药物的晶体结构，可以显著改善其物理化学性质，进而提升药物性能。尽管使用DES进行药物共晶化具有显著的优势，但目前这方面的研究仍处于初期阶段，相关研究较少。DES作为一种绿色化学方法，能够在不产生有害废物的情况下提升药物的可溶性。

(3) DES在自乳化系统药物递送中的作用

自乳化药物递送系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS）能够显著提高药物的溶解度，尤其是疏水性药物。通过这种技术，可以将疏水性药物有效地溶解，使其可用于口服剂型。SEDDS不仅提升了药物的稳定性，还改善了药物的渗透性。SEDDS通常包括脂质、表面活性剂、辅助表面活性剂以及低水溶性药物，这些成分组合成一种各向同性的混合物。这种系统可以有效减少最终剂量，并降低药物的首过效应，即药物在通过肝脏时被代谢的程度。SEDDS还可以减少饮食对药物的影响、减少个体间和个体内的差异，并保护易于被酶降解的药物和肽类物质。基于共晶的自乳化系统利用了熔点降低的方法，使得包含药物的脂质相能够在人体体温（37 °C）或以下温度下从半固体状态变成液体状态，这有助于药物的乳化和释放。这类自乳化系统通常呈液体状态，并封装在软球形容器中。这种方法解决了传统自乳化系统的某些限制，比如药物在载体中不可逆沉淀和低溶解度问题。

低共熔溶剂可以作为SEDDS中的溶剂和表面活性剂，这可以简化配方过程并可能降低生产成本。尽管DES具有这些潜在优势，但目前关于DES为基础的SEDDS的研究还很有限，相关研究相对较少（见表3），对其在药物递送应用中的可行性和效果的研究仍在进行中。

表3. 自乳化DES系统提升药物溶解度

总结

DES不仅能提高药物活性成分的溶解度，还能增强其化学稳定性，对水不溶性的API尤其有效。最新研究表明，DES能有效溶解水溶性低的API，并可以用于药物的初步药理和毒理评估以及药品开发。API-DES和自乳化DES策略仍在开发中，需要进一步优化和探索，未来仍有大量提升和应用的空间。

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Deep Eutectic Solvents Enhancing Drug Solubility and Its Delivery

Anshu Sharma, Yea Rock Park, Aman Garg*, Bong-Seop Lee*

J. Med. Chem., 2024, 67, 14807–14819, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01550

（本文由北纬55°供稿）