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Science：三碘化钐，不止比二碘化钐多一“碘”

作者：X-MOL 2024-10-03

副标题：通过Sm^III-醇盐质子解实现还原性钐（电）催化

自1977年Kagan等人将二碘化钐（SmI₂）引入有机合成以来，SmI₂已成为一种用途广泛的单电子还原剂。如图1A所示，化学家利用Sm^II试剂实现了羰基的多种还原转化（包括天然产物合成），同时还利用Sm^II物种与Brønsted酸的兼容性使质子耦合还原反应成为可能，包括将N₂转化为固氮产物，但是由于SmI₂的低溶解度，这些反应通常需要（超）化学计量Sm^II试剂且需要大量溶剂才能进行，难以实现规模化。事实上，尽管外层还原势不利于从SmX₂向酮底物的电子转移（图1B），但是Sm^III和所得ketyl自由基阴离子之间的强库仑相互作用促进了反应的进行。然而，这种稳定的相互作用也是该催化转化的主要障碍，这是因为Sm^III(OR)_n物种的阴极还原电位极低并且断裂强Sm-O键并非易事。为此，化学家利用卤代硅烷（R₃SiX）作为亲氧体来裂解Sm^III-O键以实现催化循环，但由于底物范围受限并未得到广泛应用。相比之下，Greeves等人利用相对温和的氯硅烷试剂来裂解Sm^III-O键（图1C），但是氯化物会迅速从Sm配位层中置换碘化物并且SmCl₃比SmI₃更难还原（图1D）；而Corey和Zheng等人则使用Me₃SiOTf作为亲氧体并与LiI结合，进而避免了Sm催化的酮和丙烯酸酯交叉偶联反应中的卤化物干扰问题，但是该过程需要手动缓慢添加Me₃SiOTf以减少丙烯酸酯偶联试剂的消耗。

近日，美国加州理工学院的Jonas C. Peters教授（点击查看介绍）和Sarah E. Reisman教授（点击查看介绍）研究团队通过阳离子Brønsted酸和卤化物供体的配对实现了Sm^III-醇盐配体的快速和可逆质子解，进而成功地实现了钐催化酮和丙烯酸酯的分子间还原交叉偶联反应（图1E），以中等至较好的产率制备了一系列螺环γ-内酯。此外，该方法的模块化还可以基于溶剂、pK_a和钐配位层对选择性进行合理控制，同时作者还对控制醇盐质子解步骤的因素进行了热化学分析，从而为催化和电催化Sm化学的后续发展奠定了基础。相关成果发表在Science 上。

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图1. 背景介绍。图片来源：Science

首先，作者选择Sm(OⁱPr)₃作为Sm^III-醇盐物种来确定合适的质子供体和碘源以产生氧化还原活性SmI₃（图2A），循环伏安法（CV）证实LutHTFSI和LiI可以满足这些标准。如图2B所示，Sm(OⁱPr)₃的强供体醇盐配体使其在四氢呋喃（THF）溶剂中是氧化还原惰性的，但是向Sm(OⁱPr)₃的THF溶液中加入LutHTFSI（3.0 equiv）和LiI（3.0 equiv）后，CV中出现了一个中心电压为-1.44 V vs Fc^+/0的准可逆波，这表明生成了SmI₃，同时平行分光光度实验证实了Sm(OⁱPr)₃通过质子解-碘取代生成SmI₃。另外，作者还在相同电化学条件下通过Sm(OTf)₃和LiI的离子交换生成了SmI₃，在-1.47 V处出现了准可逆波。随后，作者选择1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（1a）和丙烯酸酯为模板底物对还原交叉偶联反应条件进行筛选（图2C），结果显示1a与丙烯酸苯酯在市售可得且空气稳定的Sm(OTf)₃（10 mol%）为预催化剂、MgI₂（3.0 equiv）为碘源、LutHTFSI（1.1 equiv）为质子供体、Zn⁰粉末（3.0 equiv）为末端还原剂、2-MeTHF（0.05 M）为溶剂的条件下于18°C反应12 h，能以定量产率获得螺环γ-内酯3a。此外，对照实验表明Sm(OTf)₃和Zn⁰至关重要，缺一不可；若用Gd(OTf)₃或者Mg(OTf)₂代替Sm(OTf)₃进行反应时也无法获得产物，进而说明Sm^III/II在催化过程中的氧化还原活性，同时排除了三氟甲磺酸盐在产物形成中的作用。值得一提的是，该反应还可以在0.20 M浓度下进行，这是先前Sm还原反应浓度的10倍。

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图2. 质子解周转策略及反应发展。图片来源：Science

在最优条件下，作者探索了酮底物的适用性（图3A），结果显示一系列不同基团取代的脂肪族酮（3a-3l）和芳香族酮（3m-3aa）均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的螺环γ-内酯产物，尽管强吸电子基团取代的芳基酮（3aa）由于竞争性频哪醇偶联导致产率较低。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如：甲硅烷基醚（3h）、酯基（3j）、芳基卤化物（3n-3r）、磺酸盐（3w）、硼酸酯（3x）以及药物相关的杂环四氢噻喃（3k）和四氢吡喃（3l）等。其次，Carreira等人的研究表明SmI₂介导的分子内非对映选择性内酯化是由丙烯酸酯的E/Z几何形状决定的，因此作者使用E-和Z-1ab进行了类似的分子内还原内酯化反应（图3B），结果显示在化学计量条件下进行反应时，Z-烯烃倾向于形成cis-产物、E-烯烃倾向于形成trans-产物；而使用本文催化体系则观察到反转的非对映选择性，并且由于Mg²⁺与丙烯酸酯的竞争配位导致dr值略有下降。

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图3. 底物范围。图片来源：Science

尽管Zn⁰非常适合SmI₃/SmI₂的转换，但它不适合产生具有更负还原电位的Sm^II物种，因此作者试图利用电化学方法（即施加电势与Sm^III/II还原电势相匹配）来实现这一转化。如图4A所示，Sm(OTf)₃和MgI₂在2-MeTHF中产生的SmI₃于-1.55 V处产生准可逆波，而SmI₃与酮1a、丙烯酸酯2和MgI₂的CV图显示出不可逆波，芳香酮底物1m也观察到这一现象（图4B），这与Sm介导酮和丙烯酸酯的2e^-还原偶联相一致，进而产生γ-烷氧基-烯醇化物（图4C，iii或iv）。若向酮和丙烯酸酯中添加LutHTFSI，在SmI₃还原电位下产生了S形多电子波，进而表明存在电催化转化。另外，作者还使用ⁿBu₄NI代替MgI₂来生成SmI₃（图4D）。在这种情况下，添加1a和2会导致不可逆波且电流强度比MgI₂小；若加入Mg(TFSI)₂便可恢复完整的2e^-电流，这说明Mg²⁺促进了电极处拟定自由基中间体ii的第二次电子转移。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图4C）：在“ketone-first”机制（适用于芳香酮）中，SmI₃经单子还原形成SmI₂，在电化学还原条件下快速还原芳香酮并得到中间体i，其与丙烯酸酯进行加成并形成中间体ii。随后，ii在MgI₂的作用下进行单电子还原并得到中间体iv，经质子解便可得到所需产物，同时再生SmI₃。而在“acrylate-first”机制（适用于脂肪酮）中，SmI₂先还原丙烯酸酯并得到中间体v，与脂肪酮进行加成、MgI₂单电子还原形成中间体iv。最后，作者还研究了内酯3a的电催化形成过程，具体而言：酮1a、丙烯酸酯2、Sm(OTf)₃、LutHTFSI和MgI₂在-1.55 V施加电势下进行恒电位电解（CPE）时，能以75%的产率和75%的法拉第效率获得内酯产物3a（图4E），特别是苯基取代内酯3m的产率高达85%。若无Sm(OTf)₃反应无法进行或仅获得频哪醇产物4m，这说明Sm在促进内酯形成方面具有重要作用。

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图4. Sm电催化的发展。图片来源：Science

最后，作者研究了影响Sm^III-OR再活化中关键质子转移步骤的因素。如图5A所示，Sm^III-醇盐质子解和配体取代的平衡可以分解为五步热化学循环，并且i）醇盐对Sm^III的亲和力较弱；ii）相应醇的pK_a较高；iii）较强的Brønsted酸（baseH⁺）；iv）卤化物对其相应抗衡离子M⁺的亲和力相对较弱；v）卤化物对Sm^III有较强的亲和力，这些有利于醇盐的净质子解。根据Le Chatelier原理，Sm(OⁱPr)₃与LiI和ColHTFSI反应后，氧化还原活性SmI₃的量会随着LiTFSI和可力丁的加入而减少（图5B），而通过添加ColHTFSI和ⁿBu₄NI便可恢复初始电流强度。另外，作者还通过使用ⁿBu₄NI作为碘源在不同pK_a下测量的CV数据证实了酸（baseH⁺）pK_a的影响（图5C），同时该体系的氧化还原活性反映了Sm(OⁱPr)₃与SmI₃之间的平衡，例如：添加Mg(TFSI)₂（对I⁻的亲和力比ⁿBu₄N⁺更强）会使平衡向Sm(OⁱPr)₃移动，因此需要更强的酸来恢复氧化还原活性。事实上，当Sm催化1m和丙烯酸叔丁酯的交叉偶联反应时，使用不同的酸和溶剂会观察到不同产物（图5D），在THF和2-MeTHF中高pK_a酸有利于形成交叉偶联产物3m和5m，并且在2-MeTHF中内酯产物3m的选择性比5m更高；而低pK_a酸有利于形成频哪醇产物4m和还原产物6m，这可能是由于Sm^III-ketyl中间体的早期质子解释放中性ketyl自由基，与丙烯酸酯加成前可能会迅速二聚化或还原。值得一提的是，尽管配体环境会影响Sm^III/II的还原电势，但是酸pK_a会进行合理优化以实现Sm催化的交叉偶联而非竞争性HER（图5E），例如：弱酸三乙基铵（Et₃NH⁺，TFSI抗衡离子）能够使SmBr₃进行氧化还原循环，使得Sm(OⁱPr)₃与LiBr能在酸性HER背景的正电位处发生质子解以生成SmBr₃。类似地，加入Lewis碱性供体N-甲基吡咯烷酮会导致阴极向Sm^III/II对转移，进而增强了中间体BnMe₂NHTFSI的醇盐质子解。

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图5. 控制Sm^III-OR质子解的因素。图片来源：Science

总结

本文作者通过阳离子Brønsted酸和卤化物供体的配对实现了Sm^III-醇盐配体的快速和可逆质子解，进而成功地实现了钐催化酮和丙烯酸酯的分子间还原交叉偶联反应，以中等至较好的产率制备了一系列螺环γ-内酯。另外，作者还对控制醇盐质子解步骤的因素进行了热化学分析，从而为催化和电催化Sm化学的后续发展奠定了基础。总之，本文描述的直接Sm-O质子解策略有望实现多种催化转化，包括扩展到其它稀土元素作为催化剂。

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