上海有机所何智涛课题组Angew：不饱和烃的非对映选择性氢膦化

手性膦化合物在诸多领域都有重要的用途。近年来，一系列不对称催化合成的方法陆续被报道。其中，利用廉价易得的不饱和烃作为底物实现的不对称氢膦化反应被证实是一种方便高效的构建手性膦化合物的途径。但绝大部分工作主要针对含单一膦手性或碳手性骨架的合成，而对于同时包含膦手性+碳手性的骨架构建研究较少（图1a）。虽然有一部分工作进行了非对映选择性氢膦化反应的尝试，但多观察到1:1 dr左右的反应结果。因此，发展非对映选择性氢膦化反应、拓展手性膦化合物的合成边界具有高的必要性。另一方面，通过协同催化策略实现含多个立体中心片段的立体发散性合成策略受到广泛关注，应用于不同碳手性中心的制备。然而，对于相关的含杂原子立体中心的立体发散性合成研究未见报道（图1b）。

图1. 对映选择性氢膦化反应

近年来，过渡金属催化的不对称ƞ³-取代反应已成为构建手性不饱和片段的重要途径。中国科学院上海有机化学研究所何智涛课题组一直致力于非经典的ƞ³-取代反应研究，即不依赖α-位离去基的不饱和烃参与的ƞ³-取代，并在前期探索了一系列催化转化策略 (JACS, 2021, 143, 7285; Nat. Commun. 2021, 12, 5626; Nat. Synth. 2023, 2, 37; ACIE, 2023, 62, e202215568; JACS, 2023, 145, 3915; ACIE, 2023, 62, e202301556; ACIE, 2023, 62, e202307628; Nat. Commun. 2023, 14, 6303; ACIE, 2023, 62, e202314517; Nat. Synth. 2024, 3, 1011)。近日，何智涛课题组在国际知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.在线发表了研究论文，该工作建立了不同类型不饱和烃（共轭烯炔、共轭二烯、联烯）的非对映选择性氢膦化反应体系，并首次实现含膦原子立体中心的立体发散性合成（图2）。

图2. 钯/钴协同催化非对映选择性氢膦化反应

何智涛课题组利用钯/钴双金属协同催化体系，分别调控不饱和烃底物和膦亲核试剂的立体构型，并通过改良膦亲核试剂前体，完成三类不饱和烃（共轭烯炔、共轭二烯、联烯）的非对映选择性氢膦化转化，可以制备出同时包含碳+膦立体中心的手性片段，观察到良好的收率、高的非对映选择性、区域选择性和对映选择性。其中，具备缓释作用的改良膦亲核试剂前体稳定性好，易于纯化，还可一定程度上提升反应的手性控制效果。该催化体系具有优异的催化效率，反应可在短时间（3 min）或低催化剂负载（0.1% Pd）情况下顺利发生（图3）。这在钯催化的不饱和烃的不对称氢官能团化领域中较为少见。

该反应体系串联硫化过程，可以一锅法制备出P(V)=S手性骨架。对于1，3-双取代联烯底物，反应体系也展现出良好的立体控制效果。以共轭烯炔作为底物，则可以构建出同时含有轴手性+膦手性的片段。活性相对较低的共轭二烯也展现出良好的反应效果（图3）。

图3. 代表性不饱和烃的非对映选择性氢膦化实例

鉴于含杂原子立体中心的立体发散性合成尚未有研究报道，何智涛课题组进一步利用该协同催化体系实现同时包含轴手性+膦手性片段的立体发散性合成，拓展了立体发散性合成领域的范围（图4）。

图4. 含杂原子立体中心的立体发散性合成

通过一系列机理实验和已报道文献支持，该课题组提出了如下可能的反应机理过程（图5），即钯催化不饱和烃的氢官能团化形成烯丙基钯物种int-1，而钴作为Lewis acid选择性活化构型匹配的膦亲核试剂得到int-3。随后二者发生钯中心的配体交换与还原消除，最终得到目标产物并再生催化剂。

图5. 可能机理

上述工作主要由上海有机所博士研究生汤明侨完成，联培生杨子江和韩艾君也对此作出重要贡献。感谢基金委、上海市科委、上海有机所和金属有机化学国家重点实验室等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Diastereoselective and Enantioselective Hydrophosphinylations of Conjugated Enynes, Allenes and Dienes via Synergistic Pd/Co Catalysis

Ming-Qiao Tang, Zi-Jiang Yang, Ai-Jun Han, Zhi-Tao He*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e202413428, DOI: 10.1002/anie.202413428

研究团队简介

何智涛：2010年本科毕业于华中科技大学。2015年获得中国科学院上海有机所理学博士学位，导师林国强院士。2016年初至2019年底于美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组进行博士后研究。2019年12月返回上海有机所担任研究员、课题组长、博士生导师，开始独立科研工作。课题组目前主要致力于非经典的不对称ƞ³-取代反应研究，以通讯作者身份相继在Nat. Synth. (2)、Nat. Commun. (2)、J. Am. Chem. Soc. (3)、Angew. Chem. Int. Ed. (5)、CCS Chem、ACS Catal. (2) 等期刊上发表论文三十余篇。荣获国家高层次人才引进计划，上海市启明星计划，Thieme Chemistry Journals Award等支持。

课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/He-SIOC