北京大学余志祥课题组：YACEs和CO的[5+1+2]反应

中环（七、八、九元环等）在天然产物和药物分子骨架结构中广泛存在，但它的合成却是有机化学中的一个难题。这主要是因为用于中环合成的反应和策略比较少。过渡金属催化的环加成反应能够从链状底物出发，一步构建多根碳碳键，为中环体系的合成提供了新的解决方案。化学家们主要是通过对反应组分、金属催化剂及配体的组合进行创新来发展新的环加成反应，从而高效便捷地合成不同取代模式的中环产物。北京大学余志祥（点击查看介绍）课题组一直致力于发展金属催化的成环反应来合成包括八元环在内的各种环系骨架，并将这些反应应用于天然产物和药物分子的合成。另外，他们也通过量子化学计算研究这些反应的机理，并基于机理认识来发展更新一代的成环反应。到目前为止，他们课题组已发展了多种反应来合成七元和八元碳环。在合成八元环方面，余志祥课题组发展了[5+2+1]、[7+1]、Benzo/[7+1]反应。其中Ene-VCPs（烯-乙烯基环丙烷）和CO的[5+2+1]反应已被余志祥课题组、南方科技大学徐晶课题组和北京大学药学院贾彦兴课题组用于多个天然产物的全合成。最近，余志祥课题组发展了一种铑催化的炔-3-酰氧基-1,4-烯炔（Yne-3-Acyloxy-1,4-Enyne, Yne-ACEs，简称YACEs）与一氧化碳（CO）的[5+1+2]环加成反应合成八元碳环，并通过量子化学计算对反应机理进行了深入研究（图1）。这一新方法为合成多官能化的八元环化合物提供了新的途径。

图1. 北京大学余志祥课题组发展的YACEs和CO的[5+1+2]反应合成八元碳环

余志祥课题组前期发展了烯/炔-烯-炔丙酯的[4+2+1]反应来合成5/7并环体系（图2）。该反应成功的关键在于底物烯-炔丙酯发生了1,3-酰氧基迁移，从而原位生成了烯-联烯四碳组分。他们设想YACEs是否也可以实现类似的酰氧基迁移。在一系列尝试后，作者发现乙酰氧基作为迁移基团时，R¹为给电子基团时反应主要得到[4+2+1]产物；当R¹为吸电子基时，主要发生的是威斯康辛大学唐维平课题组所发展的[5+2]环加成反应（即一氧化碳没有参与到反应中来）；而当R¹为氢原子时，则可以观察到[5+1+2]与[5+1]产物的混合物（图2）。

图2. 铑催化YACEs和CO的[5+1+2]环加成反应的发现过程

基于这些初步尝试，余志祥课题组决定将精力集中于将上面的[5+1+2]反应发展为一个普适性强的合成八元环的方法。经过努力，他们选择终端炔烃作为YACEs的3-酰氧-1,4-烯炔部分，实现1,2-酰氧基迁移，避免了竞争性的[4+2+1]反应中的1,3-酰氧基迁移；另外，底物中的酰氧基中应用了富电子芳基（如对二甲氨基苯基），以促进1,2-酰氧基迁移并抑制了[5+1]副反应路径。该反应具有不错的底物范围，可以兼容氮桥、氧桥、碳桥底物以及不同的取代基（图3）。3-酰氧-1,4-烯炔是唐维平教授发展的5C合成子。YACEs和CO的[5+1+2]反应是对该合成子应用的新突破。非常遗憾，烯烃作为2C组分不能参与3-酰氧-1,4-烯炔（5C）和CO（1C）的[5+1+2]反应。

图3. 铑催化YACEs和CO的[5+1+2]环加成反应的官能团兼容性研究

通过量子化学计算以及实验，余志祥课题组也揭示了该[5+1+2]反应的机理。研究发现，反应首先发生1,2-酰氧基迁移耦合的氧化环金属化反应（1,2-aceloxy migration coupled oxidative cyclization，这是一个三步的过程），铑催化剂由一价变为三价。接着发生的CO插入和炔烃插入反应，再继续还原消除，得到八元环产物。最后该八元环产物经过一个[1,5]-H迁移反应（氘代实验支持这一过程的发生），从而得到更为稳定的八元环产物。由于1C组分的CO插入先于2C组分的炔烃的插入，该反应遂称为[5+1+2]反应。余志祥课题组前期的Ene-VCPs（烯-乙烯基环丙烷）和CO的[5+2+1]反应的机理中，作为2C组分的烯烃是先于1C组分的CO先进行插入反应，故称为[5+2+1]反应。研究者也研究了YACEs和CO的[5+1+2]反应中取代基对反应选择性的影响，这对后续新成环反应的发展提供指导作用。

图4. 铑催化YACEs和CO的[5+1+2]环加成反应的机理

小结

余志祥课题组发展了铑催化的YACEs和CO的[5+1+2]环加成反应来合成多官能化的八元碳环化合物。量子化学计算进一步揭示了反应的具体机理和取代基进行影响如何影响各种竞争反应。该反应的一个重要特点是CO（1C组分）的插入先于炔烃（2C组分）的插入，从而被称为[5+1+2]反应。期待该反应为化学家合成多官能化的八元碳环提供帮助。 

该工作是在余志祥教授指导下由课题组的崔琦博士、张攀博士和博士研究生李冰文作为共同第一作者完成，博士研究生金奕、张谦玮和白鸿熙也做出了重要贡献。感谢国家自然科学基金委、北京分子科学国家研究中心的资助和北京大学高性能计算平台的支持。

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Rhodium-Catalyzed [5 + 1 + 2] Cycloaddition of Yne-3-acyloxy-1,4-enynes (YACEs) and Carbon Monoxide: Reaction Development and Mechanism

Qi Cui, Pan Zhang, Bing-Wen Li, Yi Jin, Qianwei Zhang, Hong-Xi Bai, and Zhi-Xiang Yu*

ACS Catal., 2024, 14, 14595–14605, DOI: 10.1021/acscatal.4c04457

余志祥教授简介

余志祥教授于武汉大学（1987−1991）、北京大学（1994−1997）和香港科技大学（1997−2001）分别获得学士、硕士和博士学位。随后他于2001−2004年在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究。2004年，他加入北京大学化学学院，任副教授、博士生导师，理论和合成有机化学研究课题组组长（Principle Investigator）。他于2008年获得国家杰出青年基金资助，晋升为教授。2015年他获聘为教育部长江学者特聘教授。他现在也是北京大学博雅特聘教授。

余志祥教授在有机化学和计算化学领域开展科研工作，在成环反应的发展和应用、有机化学反应机理研究这两个方向上做出了许多创新工作。

针对环系骨架构造的方法不多或中环难以构建的科学问题，余志祥教授发展了20多种成环反应（如[5+2+1]、[4+2+1]、[5+2]、[4+3]、[3+2+1]、[5+1]、[4+2]和[3+2]反应等）并研究这些反应的机理。这些成环反应为高效合成复杂环状分子提供了新工具。余志祥教授以及国内外其他课题组还将他的多个成环反应如[5+2+1]、[3+2+1]、[5+1]反应等用于复杂环状天然产物的全合成，彰显了这些成环反应的实用性和影响力。另外，他的[5+2+1]反应也被同行称为Yu-[5+2+1]反应。余志祥教授还发现了常温常压下芳环氢化的反应。

余志祥教授除了研究金属催化成环反应机理外，他还对陆-[3+2]反应、Corey的环氧化/环丙烷化反应、Petasis−Ferrier重排反应、烯酮以及烯酮亚胺阳离子与烯烃的分子内[2+2]反应、卡宾插入反应, 以及许多实验合作者的原创反应等五十多种反应的机理进行研究，揭示了这些反应的具体反应途径以及影响反应活性和选择性的原因，为化学家理解/应用/优化/设计/发展反应提供参考。在发展反应模型和理论上，余志祥教授提出了质子迁移模型、内型/外型氧化环金属化反应模式、分子亲核性/亲电性与分子前线轨道能量相关理论等。余志祥教授通过理论计算还发现了第一例在实验上存在的金属杂克莱森重排反应。这些科研工作推动了反应机理研究和物理有机化学的发展。

余志祥教授获得的主要荣誉有：

1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖, 2018;

2. 北京大学拜尔研究者奖, 2018;

3. 教育部长江学者，2015；

4. 全国百篇优秀博士论文指导导师, 2012;

5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖, 2011;

6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖, 2011;

7. 中国化学会-物理有机化学奖, 2011；

8. 国家杰出青年基金获得者，2008。

https://www.x-mol.com/university/faculty/8608