复旦大学步文博团队Nat Commun：开发一类临床肝纤维化无创精准分级诊断的新技术

肝纤维化是慢性肝病不良进展的必经阶段，也是逆转肝病恶化的关键窗口期，因此，开发精准检测肝纤维化的影像诊断技术，将为肝纤维化的早期干预和个性化治疗提供可靠依据，具有极其重要的临床意义。目前，组织活检是临床诊断肝纤维化的“金标准”，但受限于其侵入性且存在并发症风险。磁共振分子影像技术，可对特定分子标志物进行识别成像，展现出在肝纤维化精准分级诊断中的巨大潜力。然而，由于可灵敏反映肝纤维化分级的分子标志物及其对应的磁共振分子影像探针的缺失，目前临床依然无法实现肝纤维化分级的无创精准诊断。

近日，复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室步文博教授、复旦大学附属华山医院姚振威教授、张家文教授和南京医科大学附属无锡人民医院方向明教授等团队合作，在Nature Communications上发表研究论文，研究者在该项研究工作中打破常规思路，首次从公共大数据库和临床肝纤维化患者样本中，筛选出了一种新型的肝纤维化标志物FAPα（成纤维细胞激活蛋白α）；基于该标志物的特异性酶切反应，借助于FAPα响应型多肽将超顺磁性非晶铁纳米颗粒与临床钆剂相连接，巧妙构建了一类新型的磁共振分子影像探针，实现了对肝纤维化分级的无创灵敏诊断（图1）。

图1. FAPα响应型磁共振纳米探针用于肝纤维化精准分级诊断。

该工作首先通过对肝纤维化公共数据库中的差异基因进行筛选，并结合临床样本的多维度生物学实验，确定了FAPα作为肝纤维化的新型分子标志物（图2）。在此基础上，利用FAPα响应型多肽作为桥梁，将磁共振信号猝灭剂非晶铁与临床钆剂Gd-DOTA相连接，开发了一类基于距离相关磁共振调谐（MRET）效应的FAPα响应型磁共振纳米探针AFe-ASGPAGPA-Gd（简称为AFeAGd）。AFeAGd探针未与FAPα接触时，探针内部的非晶铁与钆剂距离相近（< 7 nm），可引发强烈的超顺磁-顺磁耦合效应，导致T1-MRI信号猝灭；而当探针与FAPα接触时，FAPα可特异性切割探针内部的多肽连接，减弱超顺磁-顺磁耦合效应，从而逐渐恢复T1-MRI信号（图3）。

图2. FAPα作为肝纤维化分级标志物的公共数据集筛选及临床样本验证。

图3. FAPα响应型磁共振纳米探针AFeAGd的制备表征及磁化性能评价。

以不同等级肝纤维化的小鼠作为动物模型，实验结果显示，纤维化肝脏内高表达的FAPα可以切割AFeAGd探针内部的多肽连接，显示出T1-MRI信号；而随着肝纤维化等级的升高，T1-MRI信号逐渐增强，表现出与肝纤维化程度正相关的信号强度变化（图4）。更值得关注的是，AFeAGd纳米探针可实现对于不同等级肝纤维化临床患者离体样本的MRI分级成像。对于F1-F4肝纤维化样本，其诊断AUC值分别达到99.8%, 66.7%, 70.4%, 以及96.3%（图5）。该研究为临床肝纤维化的精准分级诊断提供了一种潜在的活体原位监测新方法，同时也为新型靶点影像探针的设计带来了全新的思考。

图4. FAPα响应型磁共振纳米探针AFeAGd在肝纤维化动物模型中实现了精准的肝纤维化分级诊断。

图5. FAPα响应型磁共振纳米探针AFeAGd在肝纤维化临床样本中实现了精准的肝纤维化分级诊断。

该研究策略在临床肝纤维化的无创分级诊断中展现出广阔的应用前景，可为慢性肝病的临床管理和疗效评价提供新选择。值得一提的是，该研究是从临床瓶颈问题出发，利用生物信息学和细胞生物学等技术，在临床患者样本中筛选出新型的分子标志物，再基于分子标志物的理化特性构建特异性探针解决临床问题，有望为磁共振分子影像探针的发展提供新视角。

这一成果得到了编辑和审稿专家的一致认可，并推荐发表于Nature Communications 期刊。复旦大学材料科学系与华山医院联培博士生高嘉浩、复旦大学材料科学系博士生王亚、海军军医大学附属长海医院青年研究员孟宪福为论文共同第一作者，通讯作者为复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室步文博教授、复旦大学附属华山医院张家文教授和南京医科大学附属无锡人民医院方向明教授。该工作得到了复旦大学附属华山医院放射科冯晓源教授和姚振威教授的临床指导，感谢国家自然科学基金重点项目、上海市教委创新重大基础项目等经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A FAPα-activated MRI nanoprobe for precise grading diagnosis of clinical liver fibrosis

Jiahao Gao^#, Ya Wang^#, Xianfu Meng^#, Xiaoshuang Wang , Fang Han, Hao Xing, Guanglei Lv, Li Zhang, Shiman Wu, Xingwu Jiang, Zhenwei Yao, Xiangming Fang*, Jiawen Zhang*, Wenbo Bu*

Nat. Commun., 2024, 15, 8036, DOI: 10.1038/s41467-024-52308-3