Nat. Synth.：二芳基化带来新型立体及序列可控的聚合物结构

副标题：镍催化二碳官能团化合成序列编码的环辛烯单体

高分子材料的性质可以通过诸如序列控制或官能团修饰等因素来调节，在先进材料、微电子、催化等各领域都有广泛的应用前景，但合成序列可控及立体结构确定的高分子却是一大难题。以聚苯乙烯和乙烯/苯乙烯共聚物为例，它们具有高熔点、高结晶度和低介电常数等优良性能，已成为颇受关注的高分子骨架。然而，它们的芳基取代基主要局限于未取代的苯环，相对立体化学不明确，聚合的区域化学也仅限于尾对尾二元体（tail-to-tail dyads）（图1a）。近年来，多组分连接交叉偶联反应有望以模块化、非对映选择性和区域选择性的方式从廉价易得的烯烃起始原料合成高度官能团化的小分子产物（图1b）。在许多报道中，Lewis碱性导向基团（如：酰胺、羧酸和磺酰胺）可促进催化剂的反应性和选择性。若能将烯烃官能团化反应拓展到高分子骨架或许是一个不错的选择（图1c），但是在大位阻多烯中直接对烯烃进行官能团化并非易事，这是因为起始原料和产物的溶解度有限、难以实现彻底官能团化以及缺乏能够促进与内烯烃反应性的典型导向基。

近日，美国斯克利普斯研究所Keary M. Engle教授、佐治亚理工学院的Will R. Gutekunst教授和匹兹堡大学的刘鹏教授等研究者合作，从1,5-环辛二烯（COD）出发，经镍催化一步法转化为5,6-二芳基环辛烯（DACOE）单体。该反应能以模块化、区域选择性和非对映选择性方式进行，同时生成的均/杂二芳基环辛烯单体还能进行开环易位聚合（ROMP）并产生相应的1,2-二芳基取代的聚合物（图1d），该聚合物具有此前鲜有研究的头对头苯乙烯二元体（head-to-head styrene dyads）序列。此外，作者还通过密度泛函理论（DFT）计算研究了镍催化二芳基化反应和钌催化ROMP过程的机理，同时揭示了硼酸酯在促进迁移插入方面（提供对映选择性诱导）的作用。相关成果发表在Nature Synthesis 上。

图1. 背景介绍及本文思路。图片来源：Nat. Synth.

首先，作者研究了COD二芳基化的反应条件（图2a），结果显示在NiCl₂(glyme)（15 mol%）为催化剂、富马酸二甲酯（DMFU，30 mol%）为缺电子烯烃配体、芳基碘化物（1.0 equiv）为亲电试剂、芳基硼酸新戊烷乙二醇酯（2.0 equiv）为亲核试剂、甲醇钠（1.3 equiv）为碱、叔丁醇为溶剂的条件下于室温反应36 h，能以93%的NMR产率和77%的分离产率形成DACOE产物。另外，对照实验表明碱和配体至关重要，缺一不可；同时亲电试剂与亲核试剂的比例为1:2时产率较高，反之产率极低。在最优条件下，作者考察了结构等效亲电试剂和亲核试剂的底物范围（图2b），结果显示间位/对位带有中性基团（2b、2c）、对位带有吸电子基团（2e、2f）的芳基偶联试剂以及萘基偶联试剂（2d）均能实现镍催化的1,2-二碳官能团化反应，并以中等至较好的产率得到5,6-均二芳基环辛烯单体，但是邻位取代以及强给电子基团取代的偶联试剂却不能得到所需产物。其次，作者研究了不同亲电试剂和亲核试剂的反应效果，结果显示向亲电性或亲核性偶联试剂上引入给/吸电子取代基（如：甲基、甲氧基、甲硫基、卤素原子、苯氧基、三氟甲基、氰基、乙酰基、叔酰胺、甲酯等）便能以良好的产率获得所需的5,6-杂二芳基环辛烯单体（2g-2u），其中产物2i的相对立体化学经X-射线衍射分析证实为syn-构型。另外，当使用烯基硼酸酯亲核试剂时，能以中等产率实现二烯的1,2-芳基烯基化（2v、2x）；而向环烯烃中一个双键引入额外的取代基时，二芳基化反应选择性地发生在位阻较小的C=C键（2y），并且相同底物的杂二芳基化产生了1:1的区域异构体（2z）。值得一提的是，该反应还可以进行大规模制备（5.0或3.0 mmol），并且通过高搅拌速率保持剧烈混合对于获得高产率至关重要。

图2. 反应优化及底物范围。图片来源：Nat. Synth.

为了深入了解反应机理，作者进行了DFT计算（图3a）。首先，DMFU-Ni(0)复合物与芳基碘化物经过渡态TS1进行氧化加成并得到中间体4，后者先后与COD（1）和PhB(nep)进行配体交换并得到中间体6，其通过1,2-迁移插入（TS3）到COD的其中一个双键并得到中间体8。随后，8与芳基硼酸亲核试剂（TS5）进行转金属化、DMFU辅助的还原消除（TS6）便可释放所需产物，同时再生Ni(0)催化剂。另外，计算研究表明1,2-迁移插入释放了COD环张力并使该步骤成为放热步骤，同时后续的转金属化和还原消除步骤的低动力学能垒表明1,2-迁移插入是不可逆的，因此1,2-迁移插入在不对称转化中将决定对映选择性。如图3b所示，手性二醇衍生的硼酸酯亲核试剂与COD进行反应时提供了适度的对映选择性诱导，这一结果证实了1,2-迁移插入是由亲核硼酸酯偶联试剂（TS3）而非DMFU配体或碘化物配体（TS4）配位促进的。值得一提的是，将缺少第二个双键的COE置于标准条件下进行反应时，相应二芳基化产物的低产率证明了在催化循环中配位对其它旁观烯烃的重要性（图3c），而使用(1Z,3Z)-环辛二烯（1,3-COD）或DACOE 2a作为底物进行的额外对照实验则产生痕量产物甚至无产物。

图3. 机理研究。图片来源：Nat. Synth.

接下来，作者将注意力转向DACOE单体的聚合，当使用第一代（G1）或第三代（G3）Grubbs引发剂在5,6-二苯基环辛烯2a上进行ROMP时，作者发现G1无法引发2a的聚合，而G3在室温下反应30 min后转化率达到82%，进一步将反应浓度增加至1 M并延长反应时间至1 h可防止低聚副产物的形成，此时转化率高达97%。由于链转移和逆向反应容易进行，因此传统上通过链转移剂来控制环辛烯体系中的目标分子量。当单体与引发剂（M/I）的比例为200或500时，2a的聚合产生了目标分子量（图4b）。虽然链转移反应与增长同时发生导致分子量分布适中（Ð=1.7-1.9），但与迄今为止文献中报道的传统cis-环辛烯衍生物相比，聚合控制水平有所提高。其次，为了测试芳基的空间位阻和电性对所得材料聚合速率和热性能的影响，作者在优化的ROMP条件下测试了四种代表性DACOE单体（即2d、2e、2i、2u），结果显示所有单体均实现了高转化率且具有可靶向的分子量和中等分散度（Ð>1.6，图4a）。相对于母体2a单体，这些单体的聚合速率减慢了~50%，进而说明取代基会影响聚合，尽管它们位于单体骨架的远端（图4c、4d）。当带有硫醚基团的单体2k和带有苯甲醇的单体2t在标准条件下进行反应时，¹H NMR显示出完全转化，但由于硫醚在增长过程中与钌中心配位，因此P2k显示出降低的聚合控制（M_n=26.7 kg mol^-1；Ð=4.88）。另一方面，DFT计算研究表明DACOE 2a比COE的环张力更大（高3.3 kcal mol^-1），这意味着前者对ROMP的热力学驱动力更大，但与COE相比，2a在引发和增长过程中都需要更高的动力学能垒。在增长过程中决定速率的逆[2+2]环加成过渡态（TS9和TS10）中，DACOE部分采用船椅构象，这种构象对于未取代COE来说是最稳定的，但是在2a中却不稳定，这是因为其与假轴向Ph基团存在1,3-双直立式相互作用，导致2a的船椅式构象比半椅船式构象（催化惰性）的稳定性低3.5 kcal mol^-1，因此DACOE的反应性比COE弱。

图4. 二芳基环辛烯的开环复分解聚合。图片来源：Nat. Synth.

最后，作者用二酰亚胺对P2a进行氢化便可得到完全饱和的P2a-H₂，它代表一种具有头对头连接的乙烯和苯乙烯序列共聚物。尽管缺乏长程取向规整性，但是该材料是半结晶的且熔融温度为189 ℃（图4a），这明显高于通过配位插入聚合制备的具有相同成分的交替乙烯-苯乙烯共聚物（T_m=128℃），进而凸显出单体序列和取向对聚合物性能的影响。

总结

本文研究团队从易得的1,5-环辛二烯出发，经镍催化一步法转化为二芳基化的环辛烯单体。该反应能以模块化、区域选择性和非对映选择性的方式进行，同时生成的均/杂二芳基环辛烯单体还能顺利进行ROMP并产生相应的1,2-二芳基取代的聚合物，具有此前鲜有研究的头对头苯乙烯二元体序列。此外，作者还通过DFT计算研究了镍催化二芳基化反应和钌催化ROMP过程的机理，同时揭示了硼酸酯在促进迁移插入方面（提供对映选择性诱导）的作用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ni-catalysed dicarbofunctionalization for the synthesis of sequence-encoded cyclooctene monomers 

Van T. Tran, Anne K. Ravn, Camille Z. Rubel, Mizhi Xu, Yue Fu, Ethan M. Wagner, Steven R. Wisniewski, Peng Liu, Will R. Gutekunst, Keary M. Engle

Nat. Synth., 2024, DOI: 10.1038/s44160-024-00618-1

导师介绍

Keary M. Engle

https://www.x-mol.com/university/faculty/49740