JACS：六环二倍半萜Niduterpenoid B的首次全合成

复杂活性天然产物全合成是有机化学中极具挑战性的研究领域。在过去的几十年间，科学家开发了一系列新颖的合成方法用于构建多环结构的天然产物、药物分子，如Pauson-Khand反应、Nazarov环化反应和环丙烷化反应等。这些方法主要用于构建结构相对简单的双环或三环环系，而构建具有高张力的稠合多环或角三环结构的合成策略相对较少，合成四奎烷或复杂环系的方法尤为稀缺。

骨架重组策略，即通过断裂和形成碳-碳单键，将易于制备的原料转化为难以直接合成的化学结构，为构建桥环、并环或螺环提供独特的机会，可以突破一些其他方法和策略难以触及的合成挑战。同时，开发更复杂的结构重组策略，即通过对多个碳-碳单键重组的精确调控，实现具有连续季碳中心的复杂聚奎烷骨架的合成，则更具挑战。涂永强院士团队长期从事复杂天然产物合成研究，先后实现了Alopecuridine、Conidiogenone、Aspidofractinine、Cephalocyclidin A等天然产物的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3916; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10846; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11373; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4456; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10099; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 21954; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21170; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 26550 ）。2022年，该团队设计并发展了一类新型的串联环化/重排反应，通过骨架重组的合成策略，一步实现了1,3-二环丁烯基丙酮到三奎烷（5/5/5角三环）的高效合成，为多奎烷的合成提供了一种极为便捷的途径（Nat. Commun. 2022, 13, 2335）。

二倍半萜是萜类化合物的一个独特的分类，其特征是具有复杂的分子结构和广泛的生物活性，包括抗菌、抗肿瘤、免疫抑制等活性。Niduterpenoids A 和 B 是华中科技大学张勇慧教授团队从构巢曲霉中分离鉴定的一种结构新颖的二倍半萜天然产物，具有由5个环戊烷和1个环丙烷组成的独特全碳骨架。初步活性研究表明，1和2是雌激素受体α的潜在拮抗剂（ERα），同时化合物 1 以剂量依赖的方式抑制了17-雌二醇诱导的乳腺肿瘤细胞系 MCF-7 的增殖（IC₅₀ = 11.42 ± 0.85 μM），而没有表现出细胞毒性。从合成的角度来看，Niduterpenoids A和B中排列紧密的5/5/5/5/3/5六环骨架存在几个极为严峻的合成挑战：（1）稠合的四奎烷（A~D环）和高张力的3/5并环（E~F环）骨架；（2）13个连续的立体中心，包括4个全碳季碳和两个氧杂季碳立体中心。到目前为止，还没有 Niduterpenoids A 和 B的合成报道。基于前期的研究基础，近日，涂永强院士团队利用结构重组的合成策略完成了Niduterpenoid B 的首次全合成。

作者合成策略的关键是Niduterpenoid B骨架的构建：在路线早期完成四奎烷（A-D环）的合成，而3/5并环（E-F环）将在后期组建（图2）。作者预期通过对3进行官能团化合成目标分子2；然后通过分子内环丙烷化反应高效构建3/5并环环系，实现4到3的转化。化合物4可以通过在化合物5的C5位置引入重氮侧链获得。四奎烷5可以通过串联反应从化合物6获得。在关键的4π电环化/两次扩环/消除串联反应中，作者认为化合物6发生环化产生烯丙基碳正离子Int 1，该中间体在新形成的B环上具有两个连续的环丁烷；随后通过C16-C8（至C15）键和C9-C12（至C8）键的两次迁移以及甲氧基消除，得到预期的关键中间体5。值得注意的是，作者期望通过引入甲氧基来控制所需要的迁移顺序。在Int 1中，甲氧基的孤对电子与C16-C8的反键轨道（σ*）之间的n-σ*非共价相互作用提高了了C16-C8键HOMO轨道的能量，从而降低了C15在碳正离子Int 1中的空p轨道的能垒，使C16-C8键优先迁移。最后，化合物6可以由已知的多取代环丁酮7大量制备。

化合物6的合成路线如下：从商业可得的原料2-甲氧基丙酰氯和环戊二烯通过[2+2]反应大量制备化合物7，之后通过Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) 反应、水解反应以及与丙二酸单甲酯镁盐的缩合反应得到化合物9，最后与环丁酮通过Knoevenagel 缩合反应高效制备二烯酮6。

作者对串联环化/扩环/消除反应进行了可能性分析。然而，化合物6中处于烯丙位的甲氧基对酸较为敏感，且拥挤的氧杂季碳中心对环化反应也是一个挑战，通常会不会使Nazarov环化发生。在多种Lewis 酸（TiCl₄、InCl₃、AgSbF₆等）条件下，化合物6被完全消耗，但是并没有检测到所预期产物5。经过系统的筛选反应条件，包括Lewis酸、添加剂、溶剂和温度，作者发现了B(C₆F₅)₃, 樟脑磺酸（CSA）和4Å分子筛的新反应体系，能够有效的促进该串联反应。该反应体系能够以41%的产率（克级规模）得到预期产物5。进一步研究表明，不使用B(C₆F₅)₃就无法得到产物5，而不添加樟脑磺酸则会导致产率降低。如果没有甲氧基，会生成C16位置立体化学不正确或是环系不正确的产物。这也进一步证实了甲氧基在控制该串联反应区域选择性方面的关键作用。值得一提的是，高度拥挤的、多官能团的四奎烷5仅需五步就能从商业可得的原料大量制备。

化合物5经Krapcho脱羧反应转化为共轭烯酮10，再经过γ-羟基化和碱性条件下的异构化反应得到二酮化合物12。二酮化合物12与甲基锂试剂发生区域选择性和立体选择性的1,2加成反应生成三级醇，经硅基保护和环氧化反应得到环氧化合物14。α-重氮酮化合物4可以从14 通过以下转化得到：1）在硫叶立德的作用下发生区域选择性的环氧开环得到烯丙醇15；2）酸性条件下与原乙酸三乙酯发生Johnson-Claisen重排和水解反应得到羧酸16；2）羧酸16先与草酰氯反应转化为酰氯，再与新制的重氮乙烷反应得到化合物4。化合物4在醋酸铑的催化下发生分子环丙烷化反应，以高收率和高非对映选择性得到预期六环产物3，其结构通过单晶X射线衍射确证。值得一提的是，该关键反应一步形成了两个C-C键，精确地控制了C5和C18 的立体构型，成功构建了目标分子的3/5 并环（E-F 环）结构。

化合物3在Shenvi的自由基氢化反应条件下，得到甲基构型不正确的氢化产物。随后作者设想底物空间结构的改变能够影响氢化反应的非对映选择性，从而得到预期的产物。基于此，作者再次通过硅基保护，制备了具有醚桥环结构的笼状化合物17，该底物在Shenvi的自由基氢化反应条件下能够以较高的收率和非对映选择性得到预期的氢化产物18。酮18经氧化脱氢反应得到烯酮，再与异丙烯基格氏试剂发生共轭加成反应，得到单一的加成产物19。最后，经Mukaiyama 水合反应和NaBH₄还原，以高产率和非对映选择性得到目标天然产物 Niduterpenoid B（2）。天然产物 Niduterpenoid B（2）的结构通过单晶X射线衍射确定。

最后，从消旋的环丁酮7出发，通过Corey-Bakshi-Shibata还原和Dess-Martin氧化反应得到手性的环丁酮 (–)-7，从而实现了 (+)-Niduterpenoid B的不对称全合成。合成的天然产物的比旋光度([α]²⁰_D = +24 (c 0.1, MeOH))与分离的数值([α]²⁵_D = +16 (c 0.1, MeOH))一致，从而确证了天然产物(+)-Niduterpenoid B 的绝对构型。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of the Hexacyclic Sesterterpenoid Niduterpenoid B via Structural Reorganization Strategy

Yuan Xue, Si-Hua Hou*, Xiang Zhang, Fu-Min Zhang, Xiao-Ming Zhang, Yong-Qiang Tu*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c09555

导师介绍

涂永强 院士

https://tuyq.sjtu.edu.cn/ 

侯四化 长聘教轨副教授

https://www.x-mol.com/groups/hou_sihua