南科大贾铁争组Nat. Catal.：对映选择性的次磺酰胺Chan-Lam偶联S-芳基化反应

硫手性分子广泛存在于天然产物中，对药物开发也具有重要作用（图1a）。其中，硫亚胺是一类具有S(IV)-立体中心的手性分子，是亚砜的氮杂类似物，在化学和生物学上具有重要的应用价值。然而，由于手性硫亚胺的合成报道较少，限制了对其生物活性的探索。在传统的合成方法中，手性硫亚胺主要通过硫醚的对映选择性氧化来制备，其依赖于催化剂对硫原子上两个取代基团的差异性识别。因此，手性芳基烷基硫亚胺以及二烷基硫亚胺可以实现高对映选择性制备，而二芳基硫亚胺由于两个芳基的大小差异很小，对映选择性较差（图1b）。因此，发展一种具有广泛官能团兼容性和高对映选择性的硫手性芳基硫亚胺合成策略仍然是一个挑战。

Chan-Lam偶联反应具有反应条件温和、官能团兼容性广、催化体系简单且生物友好等优点，是构建碳杂键的高效工具。南方科技大学化学系贾铁争（点击查看介绍）课题组致力于发展硫化学中新颖的Chan-Lam偶联反应。2021年，报道了无外加氧化剂条件下光催化脱氢Chan-Lam偶联反应实现NH-二芳基亚砜亚胺的N-芳基化（Nat. Commun. 2021, 12, 932, 点击阅读详细）；2022年，报道了无外加氧化剂条件下基于电子传导的NH-二芳基硫亚胺脱氢Chan-Lam偶联反应，并应用于多肽及蛋白的化学标记（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 12476, 点击阅读详细）；2023年，发展了羰基导向的高化学选择性次磺酰胺Chan-Lam S-芳基化反应构建消旋硫亚胺（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6310, 点击阅读详细）。今年，报道了配体调控的高化学选择性次磺酰胺Chan-Lam N-芳基化反应（Nat. Commun. 2024, 15, 4747, 点击阅读详细）。在这些研究的基础上，该课题组近日报道了高化学选择性和高对映选择性的次磺酰胺Chan-Lam偶联S-芳基化反应，突破了Chan-Lam偶联难以应用于手性转换的传统桎梏，成功制备出传统氧化策略难以获得的硫手性芳基硫亚胺（图1b），相关成果于2023年4月6日发表了预印本（DOI: 10.21203/rs.3.rs-2779487/v1），目前正式发表于Nature Catalysis 。

绝大多数的Chan-Lam偶联具有无需外加配体的简单催化体系，缺乏可供调控的手性因素，而溶剂、碱或者催化剂的阴离子均可以高效促进该反应的进行（图1c），产生难以克服的消旋背景反应，限制了Chan-Lam偶联在不对称催化领域的应用。基于前期积累，该课题组在本研究中提出了对映选择性的次磺酰胺Chan-Lam偶联S-芳基化构建硫手性芳基硫亚胺的新策略。首先，为了克服底物配位产生的消旋背景反应，更易于引入外加配体参与催化过程，底物设计上选用无配位作用的N-芳基次磺酰胺作为反应底物。其次，发展可以提供适宜手性环境的配体，达到优异化学选择性和对映选择性的双重调控，这是实现次磺酰胺与芳基硼酸不对称S-芳基化的核心挑战。

图1. 本研究的背景和概念设计

基于以上设计理念，该课题组选择了N-苯基-S-对氟苯基次磺酰胺（1a）和对叔丁基苯硼酸（2a）作为模板底物，经过一系列反应条件优化，特别是配体的筛选与改造，最终确定最优反应条件为1a（1.0 equiv）、2a（2.0 equiv）、CuTc（10 mol %）、L10（20 mol %）、Na₂CO₃（2.0 equiv）、CsF（50 mol %），以DME为溶剂，在氧气氛围下室温反应12小时（图2）。反应以优异的化学选择性和对映选择性以及较高收率获得硫手性芳基硫亚胺3aa。其中，修饰后获得的2-吡啶基-N-芳基二氢咪唑配体L10与铜催化剂形成了良好的手性环境，是获得高对映选择性和化学选择性的关键。CsF的加入可以活化硼酸，显著提高反应的转化率，是高收率的关键因素。

图2. 反应条件的优化

在完成底物兼容性考察以及合成应用以后，该课题组与宾夕法尼亚大学Marisa Kozlowski教授课题组合作，对Chan-Lam偶联反应的化学选择性和对映选择性的来源问题展开了机理研究（图3）。基于实验结合密度泛函理论计算，研究团队发现N-芳基化途径中先去质子化再还原消除的路径较为合理，而S-芳基化途径中先还原消除再去质子化较为可行，但C-N键形成的最高能垒显著高于C-S键，该因素决定了化学选择性的来源。S-芳基化过渡态产生 (S)-对映体和 (R)-对映体的最低能量构象如图3c所示。基于扭曲/相互作用能分析和能量分解分析，观察到的对映选择性并非由扭曲能与相互作用能的总和产生，而是过渡态之间的熵差主导了对映选择性，其中[2-3]_S由于较为柔性的8元环过渡态熵变较小，从而决定了该反应的对映选择性。

图3. DFT计算机理研究

总结

贾铁争课题组报道了一例新颖的高化学选择性和高对映选择性次磺酰胺与芳基硼酸的不对称Chan-Lam偶联反应，制备了一系列传统氧化策略难以获得的硫手性二芳基、芳基烷基硫亚胺。新发展的2-吡啶基-N-苯基二氢咪唑配体和铜金属中心形成了良好的手性环境和高反应活性，有效抑制了外消旋背景反应，实现了优异的对映选择性控制。使用该种策略，单个手性配体可以通过互换次磺酰胺和芳基硼酸底物的芳基即可获得相反构型的对映体产物。硫亚胺产物中的2-吡啶保护基可以脱除，从而进一步转化为一系列硫手性S(IV)和S(VI)衍生物。此外，利用该对映选择性Chan-Lam偶联作为关键步骤，成功合成了两个生物活性分子的硫亚胺类似物。与宾夕法尼亚大学Marisa Kozlowski教授合作展开的理论计算研究表明，Cu(II)复合物的歧化过程先于次磺酰胺的脱质子化过程是实现非常规化学选择性C-S键优于C-N键的关键，而优异的对映选择性源于过渡态之间的熵差。本文发展的对映选择性Chan-Lam偶联反应，有望成为有机合成及药物化学中制备手性骨架的有力工具。

该成果于近日发表在Nature Catalysis 上，南方科技大学化学系贾铁争副教授与宾夕法尼亚大学化学系Marisa Kozlowski教授为论文共同通讯作者。南科大博士后梁庆金和博士生张昕平（实验部分）、宾大化学系博士后Madeline Rotella（理论计算部分）为共同第一作者，南科大硕士生徐泽宇也做出了重要贡献。此项研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技创新委员会以及美国NIH等项目的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Chan-Lam S-Arylation of Sulfenamides

Qingjin Liang,¹ Xinping Zhang,¹ Madeline E. Rotella,¹ Zeyu Xu, Marisa C. Kozlowski* and Tiezheng Jia*

Nat. Catal., 2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01213-5

南方科技大学贾铁争课题组简介

贾铁争博士，课题组组长、博士生导师，2000-2003年本科毕业于中国海洋大学药学专业，获得医学学士学位。2003-2006年硕士毕业于中国海洋大学药物化学专业，获得医学硕士学位，导师：顾谦群教授，朱伟明教授，研究方向：海藻真菌活性次级代谢产物研究。2012-2015年博士毕业于宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）化学系，获得有机化学博士学位，导师：Patrick J. Walsh教授，研究方向：钯催化亚砜C-C键和C-S键构建的新方法。2015-2017年在加州理工学院（California Institute of Technology, Caltech）从事博士后研究，研究方向为DNA化学生物学，导师：Peter B. Dervan院士。2017年底加入南方科技大学化学系任助理教授，2023年晋升为长聘副教授。以第一作者和通讯作者身份，在Nat. Catal., JACS, ACIE, Nat. Commun.等国际顶尖化学期刊上，发表论文40余篇。曾获得Thieme Chemistry Journal Award（2022年），现任国际有机化学杂志Organic Letters编委。课题组现招聘有机化学和药物化学背景的博士后2名，有多肽合成或者药物活性筛选经验者优先。每年招收博士1名，硕士1名，欢迎感兴趣的同学直接发邮件申请，联系方式：jiatz@sustech.edu.cn。

https://faculty.sustech.edu.cn/jiatz/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/66078