南京大学Nat. Commun.：镍催化硅基导向的芳烃C(sp2)−H邻位选择性硼化反应

有机硼化合物不仅可作为一类合成子发生丰富的化学转化，它们还在催化、药物设计和材料科学等领域发挥重要作用。过渡金属催化的C−H键硼化反应，通过将惰性C−H键直接转化为C−B键，避免了底物的预官能团化步骤，因此受到了广泛的关注。其中，Marder、Hartwig和Smith等课题组开创的铱催化C(sp²)−H键硼化反应尤为突出。近来年，第一行过渡金属由于其独特的反应性和丰富的地球储量，被视为贵金属催化剂的可持续替代品。特别是镍催化下的C−H键官能团化反应，由于其独特的反应性，在导向和非导向策略均展现出了巨大的潜力。尽管如此，镍催化在芳烃C(sp²)−H键的硼化反应上仍极具挑战性，已有方法对活化芳烃存在活性低、缺乏区域选择性等局限性。

近日，南京大学化学化工学院黎书华、王国强课题组通过理论计算结合实验研究发展一种基于镍催化硅基导向的邻位选择性C(sp²)−H键硼化反应（图1）。该方法以易得的起始原料为基础，能够简便地合成邻位硼化的苄基硅烷，为合成具有潜在生物活性的硅杂或硅/硼杂环化合物提供了多功能地合成砌块。控制实验及结合密度泛函理论（DFT）计算表明，添加催化量的碱促进Ni(II)-Bpin-ate中间体的形成，该中间体可能是C(sp²)−H键的活化的关键活性物种。整个反应经历了一个Ni(II)/Ni(IV)的催化循环，为该领域地研究提供了新的见解。相关成果发表在期刊Nature Communications 上，化学化工学院2020级博士生苏晓施为该论文的第一作者。

图1. 镍催化C(sp²)-H硼化反应。图片来源：Nat. Commun.

作者通过一系列条件优化和筛选，确定了反应的最优条件：Ni(cod)₂/ PMe₃ / KHMDS / THF / 80 ℃，并研究了该反应的底物适用性（图2）。对一级苄基硅烷（1b-1m），无论是给电子还是吸电子取代基均能很好地兼容该反应，并以中等到优异的收率生成邻位单或双取代硼化产物。对于三取代类苄基硅烷（1n-1q）也可以顺利以较好的收率实现邻位C(sp²)−H硼化反应，得到四取代芳烃化合物。对萘类等多环芳烃类底物（1r-u），该硼化反应也能顺利进行，得到相应的硼化产物。该方法同样适应于二级或三级苄基硅烷（2a-i→4a/4a’-i）。此外，由一些药物相关分子，例如L-薄荷醇、D-半乳糖吡喃糖、二氢胆固醇、酪氨酸，衍生而来的硅烷，也能以良好或优秀的收率生成相应邻位取代的硼化产物（4j-4m）。

图2. 底物拓展。图片来源：Nat. Commun.

在2.5 mol%的Ni(cod)₂的存在下，该反应可以放大至10 mmol规模，以65%的总收率生成响应的单硼、二硼化产物（图3a）。硅烷和硼酸酯官能团均为易于进一步修饰的活性基团，使得邻位硼化产物可以转化为Si-O-C（图3b）或Si-O-B-C杂环（图3c）。这些转化不仅丰富了产物的化学多样性，也充分展示了该反应在合成化学领域的广泛应用前景。

图3. 方法的实用性与产物的衍生化研究。图片来源：Nat. Commun.

随后，作者对这种镍催化的C(sp²) −H键硼化反应进行了详细的机理研究。控制实验、原位核磁共振波谱、电子顺磁共振（EFR）光谱等机理实验的研究表明，该反应过程经历了四个阶段：休眠期、平稳诱导期、快速转化期以及第四阶段可能催化物种失活期。其中，催化量的碱添加剂的关键作用是促进生成具有镍催化催化活性物种的生成。进一步，作者通过密度泛函理论（DFT）计算对反应机理进行了研究（图4a）。计算结果表明，最可能的C(sp²)−H硼化反应路径始于Ni(cod)₂与PMe₃之间的配体交换反应，形成了物种IM1。随后，IM1与B₂pin₂发生配体交换生成Ni(B₂pin₂)(PMe₃)₂物种IM2，其中IM2中B-B键可以通过氧化加成生成Ni(II)-(Bpin)₂物种IM3。随后，IM3与KHMDS之间发生配体交换，产生物种IM4，并释放一分子PMe₃。紧接着，IM4经历B-N键的还原消除生成中间体IM5。IM5进一步通过配体交换与1a络合，生成阴离子络合物Ni(II)-Bpin-ate IM6（放热19.9 kcal/mol）。通过对IM6的结构分析表明，IM6可被归属一个Ni(II)物种。计算的IM6 ³¹P{H} NMR化学位移为-24.7 ppm，与原位核磁实验观察到的化学位移-23.3 ppm接近（图4b）。同时，通过高分辨质谱（HRMS）也捕获了Ni(II)-Bpin-ate物种IM6（图4c）。

图4. DFT计算的生成Ni(II)-Bpin-ate中间体（IM6）的反应势能面(a)，IM6中间体的³¹P{H} NMR与高分辨质谱。图片来源：Nat. Commun.

随后，IM6经历一个配体到配体的氢转移过程（LLHT）实现C−H键活化，得到五元环镍金属化中间体IM7，该C(sp²)−H活化过程的能垒为28.5 kcal/mol（图5）。其中，Ni(II)中间体IM7的结构类似于一个Ni(II)-(Bpin)(H₂)络合物，两个氢原子紧密地结合在镍金属中心上。这一计算结果与控制实验的结果一致，即当使用Si-D底物时，硼化产物出现了显著的H/D交换。随后，IM7容易解离HBpin生成Ni(II)中间体IM8（ΔG^ǂ = 4.5 kcal/mol）。接着，B₂pin₂与IM8通过B-B键的氧化加成，生成Ni(IV)中间体IM10。最后，IM10通过还原消除反应释放单硼化产物3a，并再生Ni(II)-Bpin-ate阴离子络合物IM6。在整个反应势能面中，C(sp²)−H键活化是决速步，其能垒为28.5 kcal/mol，并且硼化过程是一个放热过程，放热为26.4 kcal/mol。

图5. DFT计算Ni(II)-Bpin-ate中间体的C−H键活化及后续C−B键形成机制。图片来源：Nat. Commun.

综上所述，该工作基于量子化学计算结合实验研究的方式，报道了一种镍催化硅基导向的邻位C−H键硼化反应。机理研究揭示了在反应过程中，催化量的碱促进了具有催化活性的Ni(II)-Bpin-ate阴离子络合物的形成，该络合物作为关键活性物种，参与了C−H键的活化过程。其作为反应活性物种参与C−H键活化过程。这一研究不仅丰富了镍催化选择性C−H键硼化反应的类型，也为丰产金属在相关反应中的应用提供了新的视角和启示。

相关研究成果发表在Nature Communications 杂志上，该论文的第一作者为南京大学博士生苏晓施，通讯作者为南京大学化学化工学院黎书华教授和王国强副教授，杨晓亮副教授在利用原位核磁表征分析机理方面提供了指导与帮助。课题组李国奥、何林岢等同学参与了本工作的研究。该研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nickel-catalyzed, silyl-directed, ortho-borylation of arenes via an unusual Ni(II)/Ni(IV) catalytic cycle

Xiaoshi Su, Guoao Li, Linke He, Shengda Chen, Xiaoliang Yang, Guoqiang Wang & Shuhua Li 

Nat. Commun., 2024, 15, 7549, DOI: 10.1038/s41467-024-51997-0

导师介绍

黎书华

https://www.x-mol.com/university/faculty/11572 

王国强课题组主页

http://itcc.nju.edu.cn/~shuhua/index.html 

https://www.x-mol.com/groups/wang_guoqiang