铂-二甲双胍偶联物：AMPK-溶酶体降解途径介导的小分子PD-L1高效抑制剂

随着金属免疫学的发展，铂类药物在癌症免疫治疗中的潜力受到广泛关注，铂类药物与免疫检查点阻断（ICB）相结合的免疫化疗最近在临床上取得了巨大成功。然而，联合治疗通常会带来新的问题，如剂量控制、复杂的用药程序、高昂的成本、增加的副作用和耐药性风险。这极大地促进了既具有化疗活性且具有ICB功能的新型铂类药物的开发。目前，只有少数Pt(IV)配合物被报道可以抑制PD-1/PD-L1，且它们主要通过轴向配体修饰与顺铂活化相结合来实现免疫化疗，而可以抑制PD-1/PD-L1的非经典Pt(II)配合物尚未被报道。

中山大学毛宗万教授（点击查看介绍）、曹乾副教授（点击查看介绍）团队长期致力于发展金属抗肿瘤免疫化合物，主要包括非经典环金属铂（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202216917; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312170）配合物和其他过渡金属配合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115800）。近日，他们开发了一类铂(II)-二甲双胍偶联物Pt-Met，作为免疫化疗中基于抗体的PD-L1抑制剂的有前景的替代品。Pt-Met中的环金属化Pt组分不仅显著改善了二甲双胍的细胞摄取，而且选择性地将其运输到溶酶体，同时为细胞成像提供了良好的光物理特性，并为化疗提供了优异的抗癌活性。机制研究表明，Pt-Met可以选择性地在溶酶体中积累，不仅破坏细胞表面的PD-1/PD-L1轴，而且通过AMPK-TFEB途径促进溶酶体的生物生成和活性，抑制PD-L1表达和促进溶酶体依赖的PD-L1降解，从而全面下调非小细胞肺癌中PD-L1的总体水平。在小鼠实验中，Pt-Met也表现出优于顺铂的抗肿瘤效率，毒副作用小，且可以通过下调PD-L1水平、诱导巨噬细胞极化、促进DC成熟和增强肿瘤组织中的淋巴细胞浸润来有效激活抗肿瘤免疫，最终通过单个小分子在体内实现高效的抗肿瘤免疫化疗。

图1. 铂(II)-二甲双胍偶联物Pt-MET和对照化合物的化学结构；（b）Pt-MET的抗癌机制。

图2. 铂(II)-二甲双胍偶联物Pt-2通过AMPK-TFEB途径抑制PD-L1表达和促进溶酶体依赖性PD-L1降解。

图3. Pt-2作为PD-L1小分子抑制剂，在体内实现高效的抗肿瘤免疫化疗。

该项工作首次提出AMPK介导的PD-L1溶酶体降解途径，为开发用于免疫化疗的新型铂类药物提供了独特的设计视角。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，中山大学博士研究生刘彬为第一作者，中山大学毛宗万教授、曹乾副教授为论文的共同通讯作者。特别感谢中山大学提供的研究平台、国家基金委基金项目等支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Platinum-Metformin Conjugates Acting as Promising PD-L1 Inhibitors through the AMP-Activated Protein Kinase Mediated Lysosomal Degradation Pathway

Bin Liu, Bing-Bing Liang, Wan-Di Cao, Xu-Xian Su, Qian Cao,* and Zong-Wan Mao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202410586

导师介绍

毛宗万

https://www.x-mol.com/university/faculty/15322 

曹乾

https://www.x-mol.com/university/faculty/15380