手性酸催化不对称去芳构化：串联吲哚Friedel-Crafts/半频哪醇重排

含手性吲哚啉骨架的多环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中。发展其简洁、高效合成方法对合成化学和药物化学具有重要的意义。催化不对称去芳构化（CADA）反应能直接将平面芳香化合物转化成具有三维结构的环状手性分子，是合成复杂三维立体分子的有力手段。一般而言，通过向吲哚C-3位引入亲核性边链，与亲电试剂反应后串联环化，可合成稠环手性吲哚啉类化合物（图1a上），此类反应发展较为成熟。当C-2位带有亲核边链的吲哚，与亲电试剂发生反应后，再发生串联反应可实现C-2螺环手性吲哚啉类化合物的快速合成（图1a中），与上一策略相比，该类方法报道较少。当N-1位带有有同时具备亲核和亲电性质的边链时，通过CADA反应能快速构建具有刚性桥环单元的手性吲哚啉化合物（图1a下）。但这一策略具有较大的挑战性，目前尚未被报道。

图1. 吲哚的CADA反应模式

中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员（点击查看介绍）团队长期致力于发展新型CADA反应。最近，该团队发现烯基环丁醇参与的半频哪醇重排反应（图1b）可以与吲哚的去芳构化反应相结合。链接在吲哚N1位的环丁酮片段可以同时作为亲电试剂和潜在的亲核试剂。在手性布朗斯特酸催化下，通过串联分子内Friedel-Crafts/不对称半频哪醇重排反应实现吲哚的不对称去芳构化，合成具有复杂刚性结构的吲哚啉并[2.2.1]环状产物（图1c）。

研究人员首先测试了不同类型布朗斯特酸的催化性能（Table 1）。发现List等人开发的一类具有大位阻的手性超强酸催化剂IDPi在该反应中展现出良好的催化活性与对映选择性控制。向IDPi催化剂骨架中引入大位阻的3,5-二叔丁基-4-甲氧基（DTBM）时可以取得最好的对映选择性控制。通过对反应溶剂、温度和浓度等条件的进一步优化，能够在0.2 mmol规模的反应中，以76%的分离产率和94% ee的对映选择性得到产物2a。

作者对这一反应的底物普适性进行了研究（Scheme 2）。底物的吲哚环和环丁酮结构带有各类取代基时均能以中等至良好的收率（29–94%）和优秀的对映选择性（高达98% ee）得到目标产物。值得指出的是，当吲哚环上连接强吸电子基团（如氰基）时，目标反应不能发生，这可能是由于吸电子基团导致吲哚C-2位亲核性降低的缘故。该反应可以扩大至5毫摩尔规模，目标产物收率由76%提升至81%，对映选择性保持不变。

去芳构化反应产物可以通过Wittig反应、还原反应、Grignard反应、偶联反应、酮的α-芳基化反应等方式转化为更为官能团多样的多环化合物（Scheme 3）。

研究人员进一步通过同位素标记实验（图2）和DFT计算（图3）对反应机理进行了探究。结果支持了IDPi对半频哪醇重排反应具有独特的催化功能。吲哚C-3位质子化和环丁醇的扩环迁移是分步发生的。Friedel-Crafts反应中IDPi的共轭碱攫取质子是整个反应的决速步。环丁醇的扩环迁移过程是反应对映选择性决定步骤。

图2. 机理控制实验

图3. DFT计算

总结

游书力研究员团队通过环丁酮参与的串联分子内Friedel-Crafts/不对称半频哪醇重排反应实现了吲哚衍生物的一种新型催化不对称去芳构化反应模式。以优秀的对映选择性合成了一系列手性吲哚啉并[2.2.1]环系化合物。相关研究结果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。中国科学院上海有机化学研究所博士后余轩为本文的第一作者，游书力研究员和郑超研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委、上海市教委、新基石研究员项目、中国博士后科学基金面上项目和上海市“超级博士后”项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chiral Brønsted Acid-Catalyzed Intramolecular Asymmetric Dearomatization Reaction of Indoles with Cyclobutanones via Cascade Friedel–Crafts/Semipinacol Rearrangement

Xuan Yu, Chao Zheng*, Shu-Li You*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c09814

导师介绍

游书力

https://www.x-mol.com/university/faculty/15598