PFAS氟禁令及定义扩展对制药业影响

含氟药物的特殊性与重要性

含氟药物在美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的新分子实体药物中向来占据重要的位置。2023年，FDA药品审评与研究中心（CDER）审核的55个新分子实体药物和新型治疗性生物制品中，有33个小分子药物，其中11款药物包含至少一个氟原子。也就是说，CDER去年批准的新药中五分之一为含氟药物。这些含氟原子的药物中，不仅包括Pirtobrutinib（Jaypirca）、Omaveloxolone（Skyclarys）、Leniolisib（Joenja）、Fezolinetant（Veozah）、Perfluorohexyloctane（Miebo）、Lotilaner（Xdemvy）、Etrasimod（Velsipity）、Repotrectinib（Augtyro）、Nirogacestat（Ogsiveo）这样的小分子药物，也涉及了Motixafortide（Aphexda）和Paxlovid（Nirmatrelvir）这样的多肽和拟肽类型的药物。这些含氟药物所涉及的适应症包括肿瘤、弗里德赖希共济失调、原发性免疫缺陷、血管舒缩症、干眼病、溃疡性结肠炎和COVID-19等。

氟原子的引入，会为母体分子带来很多理化性质的变化：（1）C-F键能比C-H键高得多，因此更加稳定；（2）氟具有很强的电负性，具有强拉电子效应，但由于其较小的分子尺寸，也具有较强的共轭给电子能力。对位的氯取代（σ_para = 0.23） 比氟取代（σ_para = 0.06）更吸电子。（3）氟不易产生类似于氢键的作用，因此氟取代可以破坏氢键的形成。（4）氟或三氟甲基是强拉电子基团，使邻近碳原子上的H酸性增强（即pK_a降低）。（5）在药物设计中，氟取代通常可以抑制药物分子的代谢，从而增加体内半衰期。（6）芳基氟化和三氟甲基取代可以增加分子的亲脂性。不过，脂肪链的单氟取代，可以增加母体分子的亲水性；然而随着氟取代的增加，分子的疏水性将增加。（7）氟可以成为多种官能团（包括氢、羰基和腈）的生物电子等排体。

以上的氟原子的性质可以赋予含氟药物更好的药理学属性，包括生物活性的增强、代谢稳定性的提高、药物吸收性的改善、药物分布性质的改善等等。

PFAS禁令

然而，任何事物都有两面性。含氟化合物的稳定性，从环境保护的角度来看却不一定是好事。稳定的含氟化合物难以降解，会在生物体内累积，对自然环境和人类健康产生威胁。含氟化合物对环境和生态造成的威胁，导致了其制造商被大量提起诉讼，社会上要求逐步停止某些含氟化合物的生产和使用的呼声越来越高。

其中，不得不提的就是PFAS，即全氟和多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）。欧盟关于PFAS的氟禁令，提案目前已经进入审查、修订然后提交欧洲议会批准的流程。正式全面的氟禁令，有可能在2027年的某一天到来。

图1. 欧盟关于“氟禁令”的立法程序时间表。图片来源：OPRD

欧盟拟议的这份氟禁令，针对的就是PFAS类物质。越来越多的证据表明，某些PFAS 会在环境中积累，并且其中许多物质会对生物体健康产生不利影响。多年来，欧盟一直在立法，来控制特定的氟化合物的大规模使用，但收效甚微。这也正反映出了替代材料功能无法与PFAS类物质相比拟的现实。鉴于“温和”推行“氟禁令”的难度，欧盟根据REACH 监管流程起草了一份新的限制提案。如果该提案最终得到通过，欧盟将全面禁止所有 PFAS 材料（除了有限的例外情况）。该提案的一个核心要素是对“PFAS”所涵盖内容的定义，根据相关文件PFAS定义以及相关内容如下：（1）任何含有至少一个三氟甲基 (CF₃−) 或二氟亚甲基 (−CF₂−) 的物质（不含任何 H/Cl/Br/I）。（2）符合经合组织（OECD） 2021 年发布的PFAS 定义并经过国际科学界的审查最终被广泛接受的物质。该定义涵盖了超过1万种 PFAS分子。（3）该限制提案针对 PFAS 本身，以及PFAS以一定浓度与其他物质混合在一起的情况。这些物质的制造、使用和市场投放都受到该提案影响。（4）该限制提案涵盖了 PFAS 的所有用途，无论其是否已由档案提交者具体评估，也无论是否在提案中被具体提及，除非已制定具体豁免。

欧盟PFAS禁令对制药业的影响

鉴于含氟药物在药物开发中的重要地位，以及PFAS原料在制造这些含氟药物中必不可少的作用，欧洲制药界对于欧盟拟议中的这份PFAS禁令忧心忡忡。欧洲制药工业和协会联合会（EFPIA）于 2023 年 9 月发表声明警告称，如此全面的限制将使欧盟的药物开发和制造陷入瘫痪。尤其是对于PFAS定义的紧缩使得越来越多的含氟小分子药物落入到PFAS禁令的范围。

根据经合组织2018 年发布的原始定义，只有 5 种含氟药物符合 PFAS 的条件，当时的定义要求PFAS必须包含三个或更多个完全氟化的碳原子，这些碳原子彼此直接连接，或者是由一个醚基连接两个这样的完全氟化碳原子。美国环境保护署化学品安全和污染预防办公室使用的定义也与此相同。例如2023年FDA批准的干眼病药物Perfluorohexyloctane（Miebo）就符合这样的PFAS标准——六个全氟碳原子相连（图2）。

图2. Perflurohexylocatane化学结构。

然而根据经合组织的最新定义，名单上符合PFAS 标准的药物数量飙升至107种。其中大多数仅带有一个CF₃基团。

图3. 研究人员发现，360 种含氟小分子药物中，有 107 种符合OECD 2021 年的PFAS定义，而 2018 年只有 5 种符合该定义。图片来源：C&EN

三氟甲基基团在当今的制药业中正发挥越来越大的作用，COVID-19药物中的活性成分之一nirmatrelvir就是这样的例子（图4）。将三氟甲基引入药物先导物分子，已经成为药物设计的重要工具之一，并作为先导优化的一种策略，以增强药物与蛋白受体的相互作用。将含有三氟甲基基团的药物列入PFAS的范畴并加以强硬限制，将对制药业产生严重影响。

图4. Nirmatrelvir化学结构。

欧盟的氟禁令提案适用于以吨或更大规模生产的任何 PFAS，并对通过其他监管程序获得批准的现有药物和农用化学品作出例外规定。合成这些药物和农用化学品所需的氟化试剂、中间体和其他成分也将获得豁免。但尚未获得批准的临床候选药物可能不会获得豁免，而这似乎是化学家和制药公司最担心的部分。这一态度可以简述为“既往不咎，来者必查”。含氟药物研究人员表示，目前还不清楚如何替换氟并获得相同的药物性质，在不改变分子整体化学结构的情况下替换掉氟原子，可能会对某些药物分子的药理学产生颠覆性的影响。如果药物设计不再允许使用三氟甲基（CF₃），那么许多药物开发项目基本上将重新回到出发点。

制药界认为，将PFAS定义扩大化的做法有“矫枉过正”的嫌疑。行为应该服务于目标，PFAS禁令的宗旨是限制环境中不可降解有机氟的数量，但这并不意味所有含“全氟碳原子”的化合物就是有害的。最令人担忧的 PFAS 不是具有单个CF₃的分子，而是具有较长全氟碳链的分子。然而很多“环保主义者”并不认同，他们更喜欢一刀切的定义，宁枉勿纵。

未来何去何从？

在PFAS定义以及监管政策的问题上，应当采取科学与谨慎并重的态度。制药界和环境保护支持者的观点都有其合理性，但最终的决策应基于科学数据和风险评估。

科学证据方面，制药界应当提供足够的数据，证明PFAS化合物在药物中的使用是安全的，并且其益处远大于潜在的环境风险。并非所有含氟药物都会对环境产生持久性影响，这取决于这些药物的个体化学性质，包括它们所含的氟化官能团以及它们的连接方式。不能说氟本身是有害的，必须真正了解它的挑战所在。科学家需要数据来了解分子在环境中的行为方式，并需要设计能够平衡人类医疗需求和环境福祉的药物。同时，应加强对这些化合物的长期影响研究。

法规与监管方面，应当在制药行业内加强对PFAS的监管，确保在药物开发、生产、使用和废弃过程中严格控制这些化合物的释放，以最大限度减少对环境的影响。

替代技术开发方面，应当鼓励和支持对PFAS的替代技术和化合物的研究，以寻找同样有效但对环境危害更小的解决方案。更好的情况可能涉及更少的三氟甲基化合物，但它们可能不会完全消失。

透明度与公众参与方面，在决策过程中，制药公司和监管机构应保持透明，确保公众和环境保护组织能够参与讨论，并考虑他们的关切。

参考文献：

1. Hammel, E. et al., Implications of PFAS definitions using fluorinated pharmaceuticals. Iscience, 2022, 25, 104020.

2. Jan E. True. et al., Electronegativities from Core-Ionization Energies: Electronegativities of SF₅ and CF₃. Inorg. Chem. 2003, 42, 4437–4441.

3. Johnson, B. M. et al., Metabolic and Pharmaceutical Aspects of Fluorinated Compounds. J. Med. Chem. 2020, 63, 6315−6386.

4. Pettersson, M. et al., Quantitative Assessment of the Impact of Fluorine Substitution on P-Glycoprotein (P-gp) Mediated Efflux, Permeability, Lipophilicity, and Metabolic Stability. J. Med. Chem. 2016, 59, 5284−5296.

5. Barbu, B. Are fluorinated drugs PFAS? 

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cen-10226-feature1 

（本文由北纬55°供稿）