超共轭效应驱动吲哚与苯胺之间的等键反应：反应发现、机理研究与抗肿瘤应用

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

等键反应是指反应前后断裂和生成的化学键种类和数量完全相同的一类反应。这类反应在生物合成和化学合成领域应用广泛，其中最为经典的等键反应当属烯烃复分解。2005年，伊夫•肖万（Yves Chauvin）、理查德•施罗克（Richard R. Schroch）和罗伯特•格拉布（Robert H. Grubbs）三位化学家因其在烯烃复分解领域的杰出贡献获得诺贝尔化学奖。

图1. 经典等键反应：烯烃复分解

近年来，大量化学工作者在该领域做出了重要贡献，但这些研究大多局限于复分解类型的反应。华中师范大学肖文精（点击查看介绍）团队的陆良秋教授（点击查看介绍）长期从事过渡金属催化的偶极环化反应研究，快速构建了结构多样的杂环骨架并研究其生物活性（Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 4146; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19932; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117215; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301592; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202212444; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319728; ACS Catal. 2024, 14, 1741）。作者在对吲哚类化合物进行合成转化时，意外发现了吲哚和苯胺之间分子内的等键反应（图2）。该反应可在弱酸条件下进行，涉及吲哚的破芳和重新芳构化过程。

图2. 吲哚与苯胺之间的分子内等键反应（本工作）

随后，通过DFT计算和控制实验，作者提出了可能的反应机理，并证明该等键反应是由产物内在的σ→π*超共轭效应驱动的过程（图3）。

图3. 可能的反应机理

在最优条件下，作者对该等键反应的底物普适性进行了考察。结果表明，多种苯胺取代的吲哚底物都能很好地实现该反应，以中等到良好的收率得到目标产物（图4）。

图4. 等键反应底物范围

接下来，作者从该等键反应的产物3a出发，通过酸催化的Pictet-Spengler环化（与醛4a、酮4b反应）或加成-等键反应串联过程（与靛红4c反应），合成了吲哚-苯并氮卓5和氧化吲哚衍生物6等其它含氮杂环分子（图5）。同时，作者还以PIFA作为氧化剂，实现了产物3的分子内环化-芳构化过程，合成了一系列吲哚并喹啉衍生物7；在此基础上，还用MeI为甲基化试剂，进一步合成了吲哚并喹啉盐8（图6）。

图5. 化合物3a的合成转化

图6. 喹啉吲哚及其甲基盐的合成

随后，该团队通过与清华大学深圳国际研究生院谭英副教授合作，发现该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，证明了该方法学的应用价值（图7）。

图7. 喹啉吲哚衍生物对三种人类癌细胞增殖的IC₅₀值

作者继续对抗肿瘤活性最优的化合物8e进行了深入的生物实验。动物实验结果表明，8e对4T1荷瘤小鼠的肿瘤生长产生了强烈的抑制作用，对小鼠的健康没明显的影响。随后通过计算模拟，对化合物8e促进肿瘤细胞凋亡提供了一种合理且可能的机制。

图8. 小鼠水平的抗肿瘤评估

小结

在该工作中，作者发现了吲哚和苯胺之间的新型等键反应，通过该反应实现多类多环吲哚化合物的简易合成。基于DFT计算和控制实验，表明该等键反应的驱动力来源于产物内在的σ→π*超共轭效应。此外，从该等键反应的产物出发成功地合成了吲哚-苯并氮卓、吲哚并喹啉等一系列多环吲哚化合物，并对部分化合物进行了一系列生物实验，表明其具有良好的抗肿瘤活性，证明了该策略的应用价值。因此，该工作不仅拓展了等键反应的研究领域，还为合成具有生物活性的氮杂环化合物提供了简便的合成方法。

文章的第一作者是是华中师范大学博士研究生肖雨晴、清华大学深圳国际研究生院硕士生方凯鑫和华中师范大学的张之涵教授，通讯作者是陆良秋教授和谭英教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Hyperconjugation-Driven Isodesmic Reaction of Indoles and Anilines: Reaction Discovery, Mechanism Study, and Antitumor Application

Yu-Qing Xiao, Kai-Xin Fang, Zhihan Zhang, Chen Zhang, Yu-Jie Li, Bao-Cheng Wang, Bin-Jun Zhang, Yu-Qing Jiang, Miao Zhang, Ying Tan,* Wen-Jing Xiao, and Liang-Qiu Lu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202408426

陆良秋教授简介

陆良秋，男，1982年出生于浙江绍兴，理学博士，教授、博士生导师；中国感光学会青年理事、RCS Merck Index咨询委员会成员以及Science Bulletin特邀编委、Chinese Chemistry Letter编委。2005年6月和2011年6月先后在华中师范大学化学学院获得学士学位和博士学位（导师：肖文精教授）。2011年10月～2013年5月赴德国莱布尼茨催化所从事博士后研究（合作导师：Matthias Beller教授），2013年6月回华中师范大学工作，2015年7月破格晋升为教授。曾荣获德国洪堡博士后奖学金(2011)、Reaxys PhD Award Finalist (2011)、全国优秀博士学位论文奖(2013)、Thieme Chemistry Journals Award (2016)、湖北省自然科学一等奖(2017，第二完成人；2013，第三完成人)、湖北省新世纪高层次人才工程(2018)、湖北省化学化工青年创新奖(2021)、爱思唯尔(Elsevier)中国高被引学者(2022)、亚洲核心计划报告奖（2023）等奖励或荣誉，并获得湖北省杰出青年基金(2015)，国家优秀青年科学基金(2018)等人才项目资助。主要研究领域及研究兴趣为绿色合成化学与不对称催化研究，包括可见光促进的有机光化学合成与金属催化的偶极环化反应。

肖文精

https://www.x-mol.com/university/faculty/10793 

陆良秋

https://www.x-mol.com/university/faculty/10803 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我们课题组在2016年发展了一例铜催化的炔丙基胺化-环化-芳构化串联反应，合成得到了一类2-位苯胺取代的吲哚类化合物；在尝试脱除该吲哚化合物N上的Ts基团时，我们偶然发现了吲哚和苯胺之间分子内的等键反应，并通过单晶衍射分析确认了该产物的结构。在此基础上，我对反应机理、适用范围以及抗肿瘤应用进行了3年多时间的研究。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中的挑战主要是确定等键反应产物结构，因为与等键反应发生前中间体核磁谱图非常相似，非常容易被忽视，我们最终通过单晶确认产物结果。探究等键反应的机理后，我们发展了吲哚底物1到等键反应产物3的“两步一锅”策略。此外，这项研究属于交叉学科的研究，其中生物实验部分是与清华大学深圳国际研究生院谭英副教授合作完成的，如何实现跨学科的交流与合作也是本研究工作的一大挑战。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：事实上，我们对等键反应产物进行合成转化时，又发现了一个氢键导向的等键反应。这说明对于吲哚类化合物的合成转化，大家要特别小心印证其结构。最近，游书力研究员、谭斌教授、石枫教授、毕锡和教授和Morandi教授等科学家都发现吲哚化合物能够进行出人意料的重排反应或骨架编辑过程，而非经典的Friedel-Crafts反应。