宋秋玲教授课题组Nat. Commun.：光诱导脱羧C-S键偶联构建硫代烷基硫磺酸酯和二硫代烷基硫磺酸酯

有机硫化合物在过去的几十年中受到了广泛的关注，主要是因为它们广泛存在于天然产物和生物活性分子中，并且在材料化学中得到了广泛的应用。传统的硫醚类化合物的制备方法主要是以硫醇、二硫醚和亚砜基卤化物为起始原料，这些物质气味强烈，可用性和反应活性有限。硫代磺酸酯以及二硫代烷基磺酸酯及因其高反应活性和生物活性而受到广泛的研究。硫代磺酸酯具有高反应活性和多样性，许多涉及硫代磺酸盐的新反应已被报道，目前关于硫代磺酸酯的反应活性主要包括四个方面：（1）作为亲电试剂，它们可以与有机金属试剂发生反应或用于金属催化的交叉偶联反应中（图1B，1）；（2）作为自由基化学中的自由基受体，可构建 C-S 键（图1B，2）；（3）作为 1,2-硫代磺酰化反应物（图1B，3）；（4）作为还原偶联反应中的偶联底物（图1B，4）。硫代磺酸酯由于其高的反应活性已经得到了广泛的研究，但硫代烷基磺酸酯以及二硫代烷基磺酸酯的合成仍存在一定的局限性，缺乏一种通用的合成策略，而具有大位阻的硫代磺酸酯的合成更加具有挑战。

近年来，通过光催化脱羧生成烷基自由基得到了广泛的研究，这其中利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯活化羧酸作为烷基自由基前体得到了充分的发展，其可与自由基受体或亲核试剂偶联，以实现芳基化、烷基化、卤化、硼化或酰胺化反应，但NHPI酯的硫代磺酰化或二硫代磺酰化反应尚未实现。近日，福州大学/华侨大学宋秋玲（点击查看介绍）课题组报道了一种通过光/铜协同催化下选择性合成硫代烷基磺酸酯以及二硫代烷基磺酸酯的通用策略。该策略可以从容易获得的硫代苯磺酸钠和烷基羧酸（尤其是空间位阻很大的脂肪族羧酸）出发，通过加入不同的添加剂就可以选择性地合成硫代烷基磺酸酯或者二硫代烷基磺酸酯（图1C）。该方法不仅操作简单，官能团兼容性良好，而且对敏感官能团的耐受性强、使用的硫酸盐便宜且稳定。这些试剂的合成和利用将开辟一条新的途径，可用于合成单硫、二硫和多硫化合物，同时也为合成具有大位阻非对称二硫醚类化合物提供了一种简单可靠的方案。相关研究成果发表在Nature Communications 杂志上。

图1. 已知的具有代表性的重要二硫化物、硫代磺酸酯的生成和应用以及作者的设计

作者首先进行了条件筛选，随后在最优反应条件下，优先对叔丁基取代的 NPHI 酯的底物范围进行了探究。如图2所示，各种NHPI酯都可以以中等到良好的分离收率得到相应的目标产物，并且通过单晶衍射确定了产物的结构，同时对于不同取代的芳基硫代磺酸钠均可以兼容。

图2. 三级二硫代烷基磺酸酯的底物范围和官能团兼容性

随后作者探究了二硫代烷基磺酸酯的底物范围。如图3所示，对反应范围的进一步研究表明，各种叔烷基或仲烷基羧酸衍生酯都可以很容易地生成二硫代烷基磺酸酯。同时，从吉非罗齐、布洛芬和氟比洛芬等药物进行修饰之后也可以得到相应的二硫代烷基磺酸酯。同时，使用不同的芳基硫代磺酸钠，可以顺利地生成相应的二硫代烷基磺酸酯。

图3. 二硫代烷基磺酸酯的底物范围和官能团兼容性

此外，除了叔烷基NHPI酯的底物范围外，作者还研究了伯烷基和仲烷基NHPI酯的底物范围（图4）。首先探究了仲烷基NHPI酯。通过3-、4-、5- 和 6-元（包括吡喃、二氟亚甲基和环内烯烃），都能够以中等至良好的收率得到相应的产物。随后，作者又改用了其他芳基硫代磺酸钠，均都能成功地得到相应的目标产物。随后，作者又探究了不同的伯烷基NHPI的底物。其金刚烷、噻吩、酯基、苄基、烷基等羧酸衍生的NHPI酯均能实现的硫代磺化。作者还成功地制备了来自各种药物分子和天然产物的NHPI酯，包括氟比洛芬、月桂酸、油酸、霉酚酸等，均能得到相应的产物。

图4. 一级和二级硫代烷基磺酸酯的底物范围和官能团兼容性

为了进一步证明该策略的合成价值，作者在相应的标准条件下进行了的硫代烷基硫磺酸酯和二硫代烷基硫磺酸酯的放大实验，其效率没有明显下降（图5a）。此外，通过一锅法策略直接使用羧酸作为原料，实现了硫代磺酸酯和二硫代磺酸酯的合成。这种方法避免了预合成NHPI酯的步骤，进一步证明了反应的通用性和温和条件（图5b）。

图5. 放大实验和一锅法制备硫代磺酸酯和二硫代磺酸酯底物范围

随后，作者进行了硫代磺酸酯和二硫代磺酸酯的合成转化（图6）。通过一系列转化反应，成功合成了多种含硫化合物，包括二级S-烷基硫碳酰胺、硫醚、三唑和非对称二硫化合物等。这些结果展示了该策略在合成化学中的广泛应用潜力。

图6. 合成应用

为了深入了解反应机理，作者在标准条件下添加了自由基捕获剂（TEMPO、BHT 或 1,1-二苯基烯）（图7a）。化合物 3a 和 4a 的生成完全被抑制，这表明其中可能涉及单电子转移自由基过程。环丙基乙酸的NHPI酯22只与化合物2a反应生成开环磺酰化产物23（图7b）。这些实验证明了烷基自由基的产生。为了验证反应中间体的可能性，使用3a按照标准条件（表1，条目10）进行了实验，结果如作者推测的那样，能够以58%的分离收率得到产物4b（图7c）。在不含 PC、Cu、添加剂和光照时，4b的产率下降。

图7. 机理实验

根据上述实验研究和之前的相关工作，作者提出了一种可能的机理，如图8所示。最初，4CzIPN在光照下形成激发态4CzIPN*。4CzIPN*与NHPI酯发生单电子转移（SET）过程，形成4CzIPN的自由基阳离子和NHPI酯 A 的自由基阴离子。自由基阴离子A不稳定，容易发生N-O键裂解，生成羧基和邻苯二甲酸酯阴离子。4CzIPN的自由基阳离子随后与Cu(I)发生SET反应，完成催化循环，同时生成Cu(II)。Cu(II)与作为氧化剂的硫化阴离子2反应生成中间体C，中间体C随后被自由基 B 捕获，生成硫代烷基硫磺酸酯3。然后，硫代烷基硫磺酸酯 3 与阴离子2发生亲核加成反应，生成产物二硫代烷基硫磺酸酯4和D。

图8. 可能的机理

总之，该研究报道了一种可见光诱导的脱羧硫代磺酰化反应，该方法简单直接，不需要额外的氧化剂或还原剂，并且利用方便易得、廉价的起始材料，因此为合成硫代烷基硫磺酸酯和二硫代烷基硫磺酸酯（尤其是具有显著位阻的结构）提供了一条可靠途径，有望在硫代磺酰化领域得到广泛应用。通过随后的转化，实现了多种含硫化合物的构建，其中还能实现之前难以合成的大位阻的硫醚类化合物的快速构建。通过这些产物的合成以及后期应用，为单硫、二硫以及多硫化合物都提供了一种高效的合成策略，进一步说明了该反应的实用价值。鉴于这些反应的简单性和有效性，预计这一策略将开辟新的途径合成硫代烷基硫磺酸酯和二硫代烷基硫磺酸酯，促进该类化合物的性质研究和转化。

相关研究成果发表在Nature Communications 杂志上，该论文的通讯作者为福州大学/华侨大学宋秋玲教授和华侨大学许健副研究员，第一作者为华侨大学2024届博士生郭玉，硕士研究生林国涛、张梦杰也参与了大量实验工作，做出很大贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photo-induced decarboxylative C-S bond formation to access sterically hindered unsymmetric S-alkyl thiosulfonates and SS-alkyl thiosulfonates

Yu Guo, Guotao Lin, Mengjie Zhang, Jian Xu & Qiuling Song

Nat. Commun., 2024, 15, 7313. DOI: 10.1038/s41467-024-51334-5

导师介绍

宋秋玲

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