上海师范大学邓清海团队Nat. Commun.：烯烃的区域选择性双官能团化反应合成β-卤代硝酸酯

有机硝酸酯作为一氧化氮的有效供体，不仅用于治疗心血管疾病，将硝酸酯基引入药物分子生成相应的“杂合药物”，可以在提高药效的同时明显降低药物的毒副作用。烯烃的双官能团化反应可一步合成多位点反应产物，是获取复杂分子的有效策略。该转化的主要挑战之一是控制烯烃加成的区域选择性。未活化的烷基烯烃的碳碳双键由于较小的电子和空间位阻差异而表现出较差的区域选择性。因此，开发简单有效的策略来实现高区域选择性的烷基烯烃的硝酸酯化双官能化是一个具有挑战性和研究价值的课题。

上海师范大学化学与材料科学学院邓清海教授（点击查看介绍）课题组致力于高碘试剂的发展和应用，主要包括高碘叠氮试剂（Nat. Commun., 2024, 15, 4919; Org. Lett., 2023, 25, 2739; Chem. Commun., 2023, 59, 7831; Org. Lett., 2019, 21, 7315）和高碘硝酸酯试剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e.202302521; Org. Chem. Front., 2020, 7, 3509）等。近日，邓清海教授团队以自主研发的非环高碘硝酸酯试剂和市售的三甲基卤硅烷（卤原子可为：氯、溴、碘）为硝酸酯源和卤源，发展了一种简单实用的未活化烯烃高区域选择性卤-硝酸酯化反应新方法（图1）。相关成果发表在Nature Communications 上。

图1. 烯烃双官能团化反应研究背景和挑战。图片来源：Nat. Commun.

在优化的条件下，作者对未活化烯烃的底物范围进行探索（图2）。对于长链烷基烯烃，例如1-十二烯、1-十三烯和1-己烯，均可以 >20:1的区域选择性、74%-82%的收率得到氯-硝酸酯化的化合物。对于烯丙基苯和1-丁烯苯，也可以64%-98%的收率、≥20:1的rr值得到产物。对于含卤素、乙酰氧基、醛基、取代苯甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等取代基的烷基烯烃，均能以很好的区域选择性和较高的收率得到相应氯-硝酸酯化的产物。对于1,1-二取代、三取代、四取代乙烯也都可以顺利进行。对于1,9-癸二烯，也能以优异的区域选择性同时实现两个双键的加成反应。对于环状烯烃，环戊烯、环己烯在无氯化铁的存在下实现完全反式加成的氯、溴、碘-硝酸酯化反应。乙烯、丙烯、丁烯等小分子烯烃，作为大宗化学品在化学化工领域有着不可替代的作用。在此双官能团化的反应体系中，亦可以将乙烯和丁烯进行相应转化，收率在63%-97%得到卤-硝酸酯化的产物。相较于烷基烯烃，芳基烯烃则不需要氯化铁参与，一系列单取代、二取代、三取代或全取代芳基乙烯均能顺利得到单一结构的卤-硝酸酯化产物。产物的X-Ray单晶衍射证实其结构无误，对苊烯的氯-硝酸酯化产物证明为反式加成。由一些生物活性分子，像阿司匹林、布洛芬、丙磺舒、伊索克酸、薄荷醇、睾酮，丙叉酮、苄基、乙酰基保护的单糖、二糖，嘌呤核苷、氨基酸、二肽、三肽，衍生而来的烯烃也可以进行卤-硝酸酯化反应，均能得到相应的产物。

图2. 底物拓展。图片来源：Nat. Commun.

该烯烃双官能团化反应可以很容易地放大到克级规模，氯-硝酸酯化、溴-硝酸酯化、碘-硝酸酯化均能正常进行（图3）。烯烃双官能团化的产物在衍生化方面有很好的应用价值。一方面，我们选用阿司匹林衍生而来的氯-硝酸酯化产物进行了一系列衍生化反应，经锌粉还原为羟基；硝酸铜作用下发生乙二醇解成醚；选择性进行硝酸酯的亲核取代得到硫氰化和叠氮化产物，且氯保持不变。另一方面，2-碘代硝酸乙酯作为一种高效合成子，选择性利用碳-碘键的亲核取代反应，可与O-H、N-H、S-H反应，得到了一系列更有研究意义的取代硝酸乙酯。

图3. 克级反应和衍生化应用。图片来源：Nat. Commun.

经过控制实验和DFT计算初步提出可能的反应历程，三价铁离子和硝酸根的配位是决定其区域选择性的关键，符合马氏规则（图4）。

图4. DFT计算和可能的机理。图片来源：Nat. Commun.

综上所述，邓清海教授团队发展了一种实用的烯烃高区域选择性卤-硝酸酯化新方法。论文第一作者为上海师范大学2021级博士生成轩，邓清海教授为唯一通讯作者。该工作受到国家自然科学基金(22371187)、上海市自然科学基金(22ZR1445200)、上海市“曙光计划”项目(20SG44)、资源化学教育部重点实验室与国际合作联合实验室、上海市仿生催化前沿科学研究基地、上海绿色能源化工工程技术研究中心等资金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Practical and regioselective halonitrooxylation of olefins to access β-halonitrates

Xuan Cheng, Quan Yin, Yi-Fei Cheng, Shao-Hua Wu, Xin-Chang Sun, De-Yi Kong & Qing-Hai Deng*

Nat. Commun., 2024, 15, 7313. DOI: 10.1038/s41467-024-51655-5

邓清海教授简介

邓清海，上海师范大学教授，博士生导师。2003年于武汉大学化学与分子科学学院获理学学士学位；2009年于中国科学院上海有机化学研究所获理学博士学位，师从支志明院士；2010-2012年获德国洪堡基金会资助于德国海德堡大学从事博士后研究，2012-2014年获海德堡大学和巴斯夫公司资助于海德堡催化研究实验室从事博士后研究；2015年以上海市“特聘教授”的身份加入上海师范大学。先后入选上海市东方学者、上海市青年科技启明星计划、上海市青年拔尖人才计划、上海市曙光学者计划。主持国家及上海市科研项目多项，以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.等国际期刊上发表论文30余篇，申请中国专利13项、授权专利7项。

图5. 课题组合照。图片来源：作者（有机橙）

详见课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/qhdeng