北京大学余志祥课题组：炔-乙烯基环丙烷的[5+2+1]反应

八元碳环广泛存在于天然产物中，但它的合成一直是合成化学中的挑战。发展新的合成反应和策略来构建八元环非常重要，它是现代有机化学的前沿研究方向。北京大学余志祥（点击查看介绍）课题组一直致力于发展金属催化的[m＋n]、[m＋n＋o]等环加成反应来合成包括八元环在内的环系骨架，并将这些应用于天然产物和药物分子的合成。另外，他们也通过量子化学计算研究这些反应的机理，并基于机理认识来发展更新一代的成环反应。2007年，余志祥课题组通过计算预测并结合实验发展了一种铑催化的烯-乙烯基环丙烷 (ene-VCPs) 和CO的[5+2+1]反应。2022年他们也报道了该反应的机理。如今，该[5+2+1]反应已多次被用于具有八元碳环骨架和三奎烷骨架的天然产物全合成（图1）。近期，南方科技大学徐晶课题组利用[5+2+1]反应完成了五个Fusicoccane二萜的全合成，北京大学贾彦兴课题组利用[5+2+1]反应完成了(+)-kalmanol的全合成（图1）。

图1. 基于[5+2+1]环加成反应的天然产物全合成例子

上述[5+2+1]反应中所用二碳 (2C) 组分是烯烃，相应的底物是烯-乙烯基环丙烷。如果用炔烃作为2C组分，则相应的底物为炔-乙烯基环丙烷（yne-vinylcyclopropanes），它们一般给出的是[5+2]的七元环产物，得不到[5+2+1]八元环产物（图2，右侧），主要原因是C(sp²)−M−C(sp³)的直接还原消除比CO插入更快，从而导致反应给出[5+2]产物。

图2. [5+2+1]机理及yne-VCP [5+2+1]反应尝试

受到前人工作启发，余志祥课题组认为yne-VCPs底物的[5+2+1]反应可能可以通过引入取代基和改变连接基团来实现。他们所研究的底物拓展如图3所示，许多酯桥底物被证明可以发生[5+2+1]反应。除酯桥底物外，当VCP部分含有苯基等取代基时，部分氧桥和氮桥底物也可进行[5+2+1]反应。羰基桥底物也可以实现[5+2+1]反应。非常重要的是，标准底物1a可在1 mol%铑催化剂条件下进行克级规模反应。

图3. 底物拓展

随后作者对反应机理进行了深入的计算化学研究，发现与ene-VCPs相比，yne-VCPs的直接还原消除能垒大约降低了4 kcal/mol，足以和CO插入竞争，所以很多底物能同时观察到[5+2]和[5+2+1]产物。在三元环上引入大位阻的取代基有利于[5+2+1]反应发生。此外，作者发现氧桥底物CO插入比氮桥/碳桥底物更容易，这与实验结果一致。而对于酯桥底物，作者通过计算证明其会经历[5+1+2]路径得到八元环产物，关键在于酯基上的羰基氧能够和铑配位，从而促进了CO插入过程。

该工作是在余志祥教授指导下由博士研究生黄智强完成，课题组金奕、赵思璇、张攀博士、廖伟博士对本课题做出了重要贡献。感谢国家自然科学基金委、北京分子科学国家研究中心的资助和北京大学高性能计算平台的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

How to Suppress C(sp²)−Rh−C(sp³) Reductive Elimination and Insert CO to Achieve Rhodium-Catalyzed [5 + 2 + 1] Cycloaddition of Ynevinylcyclopropanes and CO: Answers from Experimental and Computational Investigation

Zhiqiang Huang, Yi Jin, Sixuan Zhao, Pan Zhang, Wei Liao, and Zhi-Xiang Yu*

ACS Catal. 2024, 14, 12734−12742. DOI: 10.1021/acscatal.4c03878

余志祥教授简介

余志祥教授于武汉大学(1987−1991)、北京大学(1994−1997)和香港科技大学(1997−2001)分别获得学士、硕士和博士学位。随后他于2001−2004年在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究。2004年，他加入北京大学化学学院，任副教授、博士生导师，理论和合成有机化学研究课题组组长(Principle Investigator)。他于2008年获得国家杰出青年基金资助，晋升为教授。2015年他获聘为教育部长江学者特聘教授。他现在也是北京大学博雅特聘教授。

余志祥教授在有机化学和计算化学领域开展科研工作，在成环反应的发展和应用、有机化学反应机理研究这两个方向上做出了许多创新工作。

针对环系骨架构造的方法不多或中环难以构建的科学问题，余志祥教授发展了20多种成环反应（如[5+2+1]、[4+2+1]、[5+2]、[4+3]、[3+2+1]、[5+1]、[4+2]和[3+2]反应等）并研究这些反应的机理。这些成环反应为高效合成复杂环状分子提供了新工具。余志祥教授以及国内外其他课题组还将他的多个成环反应如[5+2+1]、[3+2+1]、[5+1]反应等用于复杂环状天然产物的全合成，彰显了这些成环反应的实用性和影响力。另外，他的[5+2+1]反应也被同行称为Yu-[5+2+1]反应。余志祥教授还发现了常温常压下芳环氢化的反应。

余志祥教授除了研究金属催化成环反应机理外，他还对陆-[3+2]反应、Corey的环氧化/环丙烷化反应、Petasis−Ferrier重排反应、烯酮以及烯酮亚胺阳离子与烯烃的分子内[2+2]反应、卡宾插入反应, 以及许多实验合作者的原创反应等五十多种反应的机理进行研究，揭示了这些反应的具体反应途径以及影响反应活性和选择性的原因，为化学家理解/应用/优化/设计/发展反应提供参考。在发展反应模型和理论上，余志祥教授提出了质子迁移模型、内型/外型氧化环金属化反应模式、分子亲核性/亲电性与分子前线轨道能量相关理论等。余志祥教授通过理论计算还发现了第一例在实验上存在的金属杂克莱森重排反应。这些科研工作推动了反应机理研究和物理有机化学的发展。

余志祥教授获得的主要荣誉有：

1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖, 2018;

2. 北京大学拜尔研究者奖, 2018;

3. 教育部长江学者，2015；

4. 全国百篇优秀博士论文指导导师, 2012;

5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖, 2011;

6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖, 2011;

7. 中国化学会-物理有机化学奖, 2011；

8. 国家杰出青年基金获得者，2008。

https://www.x-mol.com/university/faculty/8608