南方科技大学徐明华团队CCS Chem：一价铑/手性双烯配合物催化的烷基卡宾不对称B-H键插入反应

过渡金属催化的芳基卡宾反应已经被大家所熟知，而烷基卡宾参与的相关反应则较少，主要原因为：烷基卡宾在发生分子间反应的同时还存在两种分子内竞争反应：1）β氢转移反应，生成相应的烯烃产物；2）当烷基卡宾取代基为长链烷烃时，易发生分子内C-H键插入反应，得到环状化合物。另一方面，由于链状烷基位阻相对较小，构象多变，要实现烷基卡宾参与的反应的高立体选择性控制非常困难。因此，发展高效的催化体系对烷基卡宾反应进行精准调控，实现反应的高化学选择性和高对映选择性的插入反应面临着巨大挑战（图1a, 1b）。

图1. 过渡金属催化的卡宾B-H键插入反应

南方科技大学徐明华教授（点击查看介绍）团队长期致力于手性烯烃配体及其不对称催化反应研究，近年来在低价态铑物种介导的不对称卡宾转移反应研究中取得了一系列进展（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5268; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1498; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143. 2608; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143. 8583; Chin. J. Chem. 2021, 39, 1911; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207008; Org. Chem. Front. 2022, 9, 3467; J. Org. Chem. 2023, 88, 7844; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202216799; Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 2514; ACS Catal. 2024, 14, 9385; Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e202412193），其中利用一价铑/手性双烯催化成功实现了芳基卡宾，二芳基卡宾的不对称B-H键插入反应（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5268; Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e202412193）。近日，徐明华教授团队在颇具挑战的烷基卡宾不对称B-H键插入反应研究中取得突破，报道了一价铑/手性双烯配合物高效催化烷基重氮酯与易得的胺硼烷加合物的不对称B-H键插入反应，一价铑催化体系可以有效抑制β氢转移和分子内碳氢插入副反应的发生，以优异的对映选择性实现了一系列链状烷基取代手性硼烷化合物的高效构建（图1c）。该工作近期发表于CCS Chemistry。

作者首先考察了一系列包括Cu(I)/(II)、Rh(I)/(II)/(III)、Ru(II)、Ir(I) 等多种过渡金属配合物，发现以[Rh(COD)Cl]₂为催化剂时，B-H键插入反应能顺利发生且副反应最少。基于这个结果，以一价铑/手性双烯配合物为催化剂，进一步对硼烷化合物、手性配体进行筛选，确定当使用3,5-二甲氧基苄基取代的吡咯烷硼烷B11为硼源、[Rh(L6)Cl]₂为催化剂时，可以取得理想的结果，以98%的收率、96% ee得到不对称B-H键插入反应产物2a。接着作者对该反应的底物普适性做了考察，如图2所示，具有末端芳基/杂芳基，不同链长烷基，含有卤素、醚、酯、酰胺等取代基的烷基重氮底物均能在室温下顺利反应，以高产率和高对映选择性得到相应的手性烷基硼烷产物。研究发现，苄基、肉桂基等取代重氮酯底物的B-H键插入反应产率和对映体选择性会降低，并伴有共轭烯烃副产物生成。

图2. 过渡金属催化的烷基卡宾B-H键插入反应底物适用性考察

为了展示合成方法的应用价值，作者进行了放大合成及产物衍生化（图3）。使用配位能力更强的氮杂卡宾对吡咯烷基团进行置换，可以得到稳定性更好的氮杂卡宾络合硼烷化合物5。通过X射线单晶衍射确定了该产物的绝对构型，并由此可以推定胺硼烷产物的立体化学构型。进一步将其转化为烷基频哪醇硼酸酯后，可以方便地实现一系列C-B键转化，得到手性醇、手性胺及立体化学保持的碳-碳键偶联产物（图3a）。作者接着对硼-氢键插入产物的烷基链末端的官能团进行了转化，用取代吡啶置换吡咯烷，可以得到更稳定的吡啶硼烷化合物，通过相应的反应，进一步合成了环化内酯15，苯硫基和氟取代的化合物17、18以及二肽分子20（图3b, 3c, 3d）。烷基链上的官能团转化体现了该类手性硼烷化合物在后期修饰方面的潜力。

图3. 手性烷基硼烷的衍生化研究

为了深入理解反应机理，作者尝试利用在线红外检测的方法对烷基重氮不对称B-H键插入反应的动力学进行研究。分别对非氘代和氘代硼烷的插入反应初始反应速度进行测量，得到平行同位素动力学效应为1.36。同时，该反应动力学中重氮为零级反应，硼烷和催化剂为一级反应，动力学实验结果表明C-B键的形成过程可能是反应的决速步骤（图4）。

图4. 机理研究

为了进一步阐明铑(I)/手性双烯催化烷基重氮B-H键插入反应的机理，研究团队以[Rh(L6)Cl]₂，2-重氮丁酸叔丁基和三甲胺硼烷加合物的反应为简化模型进行了DFT计算。如图5所示，烷基卡宾中间体经过β-氢迁移得到顺/反式烯烃产物的过渡态能垒高于生成R构型产物的B-H键插入反应过渡态的能垒，该结果与动力学研究数据一致。即在一价铑/双烯体系中，相较于β-氢迁移反应，B-H键插入反应更易发生。同时，计算得到B-H键插入过程比重氮分解具有更高的能垒，表明插入步骤是反应决速步骤，这与反应中各组分动力学级数结果一致。生成R构型主产物的三元环过渡态能垒比生成S构型对映体的过渡态低，反应主要得到R构型的插入产物。

图5. DFT计算

综上，徐明华团队利用一价铑/手性双烯配合物催化，成功实现了烷基重氮酯和胺硼烷加合物的高效不对称B-H键插入反应，该反应中不同链长和官能团化的烷基取代重氮都能以优异的收率和对映选择性得到高光学纯度的手性烷基硼烷化合物（最高99%收率，99% ee）。手性烷基硼烷产物可以进一步进行多样的立体选择性碳-硼键转化，得到各种具有重要应用价值的关键中间体。研究表明，低价金属铑(I)/手性双烯配体体系能够抑制β-氢迁移副反应和分子内环化副反应，为烷基卡宾的化学转化和立体选择性调控提供了新的方法和参考。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rhodium(I)-Catalyzed Asymmetric Alkyl Carbene B−H Bond Insertion: Enantioselective Synthesis of Versatile Chiral Alkylboranes

Jian-Guo Liu, Bo Liu, Ziyan Li, and Ming-Hua Xu*

CCS Chem., 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202404591

导师简介

徐明华教授，中科院百人计划、国家杰出青年基金获得者。博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，曾任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师，新药研究国家重点实验室研究员。2018年受邀加入南方科技大学，现任化学系和深圳格拉布斯研究院双聘教授，获深圳市国家级领军人才、广东省“珠江人才计划”领军人才称号。

主要从事不对称合成及手性药物方面的研究，致力于发展高效不对称催化方法用于手性药物绿色合成和小分子药物发现。研究方向包括：新型手性配体/催化剂的设计及不对称反应研究；生物活性分子的高效合成和小分子药物发现；基于疾病诊断的小分子荧光探针研究。在国内外核心学术期刊上发表论文140多篇，多个工作受到国际国内同行的关注和好评，30多次被选为研究亮点报道；申请国内外专利27项，授权20项（美国专利2项）。

曾获中国化学会青年化学奖（2005），首届药明康德生命化学研究奖（2007），中国科学院朱李月华优秀教师奖（2012），中科院优秀研究生指导教师（2013），上海市优秀学术带头人（2014），中国科学院特聘骨干研究员（2015），前沿有机化学亚洲核心计划讲座奖ACP Lectureship Award（日本3次、韩国、新加坡、泰国、台湾），以及法国斯特拉斯堡大学邀请教授、日本九州大学“Global 30”计划“Part-time Lecturer”、台湾国科会化学促进中心访问教授、日本北海道大学Hokkaido Summer Institute邀请教授、日本化学会Asian Special Speaker、英国皇家化学会会士等荣誉。2014年获上海市自然科学一等奖，2016年获国家自然科学二等奖。

课题组长期招聘有机合成工作人员和博士后，从事有机不对称合成及创新药物的研究，详见课题组网页：http://faculty.sustech.edu.cn/xumh/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/65964