南京大学刘震团队ACS Nano：分子印迹溶酶体纳米降解剂逆转PD-L1介导的肿瘤免疫抑制效应

免疫检查点阻断(ICB)疗法在肿瘤治疗领域已取得了重要进展，尤其是针对PD-1/PD-L1轴。然而，临床结果显示，阻断PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体药物仅对部分肿瘤患者有效且其疗效仍有很大的提升空间；此外，单克隆抗体药物存在生产效率低、制备周期长、价格昂贵和质量不稳定及其自身的免疫原性可能引起不必要的免疫应答等缺陷。因此，迫切需要开发新的制剂，用于改善ICB疗法的治疗效率和安全性。

鉴于此，南京大学化学化工学院刘震（点击查看介绍）课题组在前期研究 (Sci. Bull. 2022, 67, 278-287; Chem. Sci., 2022, 13, 10897; ACS Nano 2023, 17, 10152-10163; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301202; Nano Lett. 2023, 23, 8674-8682) 的基础上，利用硼亲和锚定分子印迹技术，以PD-L1的N-端表位为靶标，设计与制备一种肿瘤靶向的分子印迹溶酶体纳米降解剂(MILND)。不同于传统治疗性抗体通过结合靶蛋白多肽结构域来阻断其信号通路，制备的MILND特异性识别细胞表面PD-L1的N-端表位，促进肿瘤细胞的摄取，诱导PD-L1转运至溶酶体降解，下调肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平，最终逆转PD-1/PD-L1免疫检查点介导的肿瘤免疫抑制效应 (图1)。相关研究成果近期发表在ACS Nano 杂志上。

图1. MILND介导抗肿瘤免疫治疗的示意图

在细胞实验层面，免疫荧光结果显示，制备的MILND有效地降低肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平。Western blotting试验表明，与对照组相比，MILND处理的肿瘤细胞表面PD-L1水平降至~ 33.9%。此外，MTT试验显示MILND具有良好的细胞相容性 (图2)。

图2. MILND诱导PD-L1转运至溶酶体降解。

之后，作者利用荷瘤小鼠模型验证MILND的体内抗肿瘤治疗的可行性。研究结果表明，在15天的治疗期间，MILND处理的小鼠存在明显的肿瘤生长抑制，其肿瘤抑制率为~74 % (图3)。活体机制探究进一步表明MILNDs显著促进DCs成熟和肿瘤部位浸润的T细胞活化 (CD8⁺和CD4⁺ T细胞) 以及调控免疫细胞因子的表达，最终有效激活机体的抗肿瘤免疫应答 (图4)。

图3. MILND的体内抗肿瘤治疗。

图4. MILND激活机体的抗肿瘤免疫应答。

综上所述，本论文立足于MILND的靶向识别和内体-溶酶体转运的双重属性，实现了PD-L1蛋白的溶酶体靶向降解，为抗肿瘤免疫治疗药物的研发提供新的思路。

南京大学化学化工学院刘震教授为文章的通讯作者。博士生卢海峰和官佩鑫为文章的共同第一作者。该研究受到国家自然科学重点项目(21834003)、青年项目(22007046)和南京大学卓越计划(ZYJH004)等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Boosting Cancer Immunotherapy via Reversing PD-L1-Mediated Immunosuppression with a Molecularly Imprinted Lysosomal Nanodegrader

Haifeng Lu, Peixin Guan, Shuxin Xu, Yanjie Han, and Zhen Liu*

ACS Nano, 2024, DOI: 10.1021/acsnano.4c07416

刘震教授简介

南京大学特聘教授，博士生导师。1998年于中国科学院大连化学物理研究所获博士学位。2000-2002年，日本学术振兴会特别研究员；2002-2005年，加拿大滑铁卢大学博士后。2008年入选教育部“新世纪优秀人才”，2011年-2014年任滑铁卢大学兼职教授，2014年获国家杰出青年科学基金，2016年入选江苏省“333高层次人才”。英国皇家化学会会士、中国化学会高级会员、美国化学会会员，兼任国际分子印迹学会理事、中国化学会色谱专业委员会副主任委员、江苏省化学化工学会色谱与分离科学专业委员会主任委员、中国质谱学会常务理事、中国化学会质谱专业委员会委员、中国生物化学与分子生物学会蛋白质组学专业委员会委员、《Analytica Methods》和《Encyclopedia of Analytical Chemistry》副主编、《Electrophoresis》、《分析化学》和《色谱》等杂志编委。主要从事分子识别、亲和分离、疾病诊断、单细胞分析和癌症纳米治疗等研究，主持国家重大科研仪器项目和基金委重点项目等科研项目20余项，已在Nature Protocols, Angewandte Chemie International Edition, Chemical Society Review, Accounts of Chemical Research, Advanced Science, ACS Nano和Chemical Science等期刊上发表论文200余篇，h因子58，近四年连续入选爱思唯尔“中国高被引学者”；主编及合著著作2部，出版专章7章；获授权专利18项。先后获2011年和2017年中国分析测试协会科学技术奖一等奖，2016年获Phenomenex & Analytical Scientist联合颁发的科学人文奖银奖。2020年荣获美国化学会测量科学进展讲座奖。

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