南科大何川课题组Angew：级联氢硅化构建碳和硅中心手性的硅替环戊烷

环硅化合物因其独特的化学性质和生物活性，越来越受到关注。硅的引入赋予这些化合物相对于其碳基同类物更好的生理和生物活性，如降低毒性副作用、提高选择性和增加脂溶性等优势。近年来，硅替代碳的策略受到了广泛的关注，该策略已经成为新药研发的重要手段。但是目前限制硅替药物分子发展的两个重要原因是：（1）缺乏合成方法；（2）硅中心手性的构建相对困难。因此，开发高效的合成方法来构建硅手性杂环，尤其是能够同时控制碳和硅手性中心的策略，具有重要的科学和应用价值。

图1. 手性五元硅环化合物合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于课题组前期在硅中心手性构建方面的系列探索，南方科技大学何川（点击查看介绍）课题组发现亚甲基环丙烷作为一类重要的四碳合成子，在铜催化体系下能够和二氢硅烷或者三氢硅烷发生级联氢硅化反应，一步构建具有碳和硅中心手性的硅替环戊烷化合物。该反应的难点在于如何实现区域选择性、对映选择性以及非对映选择性的精准调控。

通过一系列的条件优化，作者发展了两种催化体系分别适用于二氢硅烷或三氢硅烷的级联氢硅化反应，为手性硅杂环化合物的合成提供了新的方法。在最优条件下，该反应具有良好的官能团耐受性，亚甲基环丙烷苯环上无论是给电子取代基（如-Ome、-SMe、-NPh₂等）还是吸电子取代基（如-F、-CF₃、-OCF₃等），都能够以良好的收率和优异的对映选择性得到目标的硅替五元环化合物。各种取代的二氢硅烷或者三氢硅烷也都能够在相应的体系中兼容，对映选择性和非对映选择性都能够很好的得到调控。此外，该反应也能进行规模放大，并且该类化合物的Si−H键能够进行立体专一性的转化，进一步丰富了产物的结构多样性。

图2. 底物普适性考察及合成应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者通过动力学实验并结合DFT计算，详细探讨了该反应的机理。动力学实验结果表明，该反应的第一次分子间氢硅化发生十分快速，而第二次分子内氢硅化反应速率相对较慢。此外，通过理论计算研究，进一步证明了该反应的对映选择性控制步是第二次分子内氢硅化，此步骤的能垒高达4.9 kcal/mol。基于以上的实验结果及先前的实验报道，作者提出了一个合理的催化循环。首先，该过程从[Cu−H]物种开始，该物种通过前体Cu(OAc)与(S,S)-Ph-BPE在二氢硅烷（2a）的存在下形成。反应通过[Cu−H]对亚甲基环丙烷（1b）中的C=C双键的2,1-氢金属化反应，经过四元过渡态TS1，能垒为17.0 kcal/mol，生成环丙基甲基铜中间体I。TS1'具有更高的能垒28.8 kcal/mol，表明在此步骤中1,2-氢金属化反应不利。随后，通过β-烷基迁移裂解中间体I中的C−C σ键，生成开环的高烯基铜中间体II。接下来，中间体II与二氢硅烷2a之间的σ键交换生成开环产物高烯基硅烷3b，同时再生[Cu−H]物种。在分子间氢硅化循环之后，第二步分子内氢硅化循环开始，[Cu−H]对高烯基硅烷3b的2,1-加成生成苄基铜中间体III。为了研究对映选择性的来源，作者绘制了活性催化剂[L4-Cu−H]的立体图（图1d，左）。分析显示，[L4-Cu−H]的手性口袋在西北（NW）和东南（SE）象限内更为庞大。在TS2-R中，过渡态的3b取代基靠近NW和SE象限，这增加了该区域的能垒，导致了高能垒。最后，Cu−C键与中间体III-S中的H−Si键的分子内σ键复分解生成了手性硅环化合物(S)-4b，并再生了[Cu−H]物种。

图3. 机理实验和DFT计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结

在该工作中，南方科技大学何川课题组发展了一种新颖且高效的铜催化不对称级联氢硅化反应方法，用于合成多种具有碳和硅中心手性的硅替环戊烷化合物。这种方法具有高产率和优异的对映选择性，并且能够进行进一步的立体专一性转化，丰富了硅替环戊烷化合物的多样性。该研究为手性硅化合物的合成提供了一种有力工具，具有在医药化学、合成化学和材料科学领域广泛应用的潜力。

这一成果近期发表Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是南方科技大学博士研究生吴烈鑫、张璐博士和扬州大学郭建东博士，何川及柯杰为论文通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Construction of C- and Si-Stereogenic Silacyclopentanes via Hydrosilylation of Arylmethylenecyclopropanes

Liexin Wu, Lu Zhang, Jiandong Guo, Jihui Gao, Yang Ding, Jie Ke, Chuan He

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202413753

何川课题组诚聘博士后

2018年课题组成立以来，我们围绕特色杂原子中心手性（硅、硼、锗、硫等）的高效构建，以及相关杂原子手性分子功能和应用的探索，开展了一系列的研究工作。目前已经有了充分的积累和良好的进展。我们非常欢迎具有科研理想、创新能力、勤奋努力的同学和有志之士加入本课题组，共同奋斗和成长。我们诚挚邀请所有优秀的申请者在方便的时候到深圳实地访问参观我们学院和实验室。

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何川课题组简介

何川博士，南方科技大学化学系研究员，博士生导师，PI；国家特聘青年专家、国家优秀青年基金获得者、广东省珠江青年拔尖人才、深圳市高层次人才、深圳市优秀科技创新人才“杰青项目”获得者。

独立工作以来，研究兴趣主要涉及杂原子手性化学，手性有机硅/硼化学，电催化杂原子化学，手性有机功能材料。特别是围绕手性有机硅化学，系统打造发展了一类具有标签特色的不对称催化脱氢偶联反应（Si-CADC, Catalytic Asymmetric Dehydrogenative Coupling toward Si-stereogenic silanes），建立了构筑硅中心手性的有效方法和核心技术，实现了结构多样化硅中心手性化合物的高效合成，探索了相关手性硅化物的功能和应用，推动了手性有机硅化学的发展。作为通讯作者，南科大第一单位，在Nat. Chem., Nat. Synth., CCS. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem, Chem. Soc. Rev.等期刊发表SCI论文40余篇，专利10余项。2020年，入选Chem. Rev.青年编委。2021年，荣获Thieme Chemistry Journals Award。2022年，荣获南科大“年度青年教授奖”和“校长青年科研奖”。2023年，入选OCF新锐科学家。

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