Science：诺奖得主的IDPi无法催化[6+4]环加成？要先自组装一下

副标题：固相非共价有机双螺旋框架催化不对称[6+4]环加成反应

不对称环加成反应是有机合成化学中的一种强有力工具，能够从简单前体以高原子经济性和立体选择性构建复杂的环状分子。尽管目前科学家对于不对称环加成，尤其是 [4+2] 环加成反应进行了广泛的研究，但有关不对称高阶环加成反应的探索仍处于起步阶段。事实上，2,4,6-环庚三烯-1-酮（环庚三烯酮）的不对称 [6+4] 环加成反应尤其重要，这是因为这类反应可以制备其它方法难以构建的手性10 元环体系。近些年来，科学家在环庚三烯酮的不对称 [6+4] 环加成方面做出了一定的贡献（图1A），例如：1）Rigby 和 Fleming 通过分子内构象偏差首次实现了环庚三烯酮的不对称 [6+4] 环加成反应，以良好的产率（80%）和中等的对映选择性（70:30 er）获得相应产物；2）Jørgensen等人报道了环庚三烯酮与活化的环戊烯酮衍生二烯胺的分子间[6+4]环加成反应，以中等的产率（51%）和优异的对映选择性（97.5:2.5 er）获得所需产物。

近年来，诺贝尔化学奖得主、德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授（点击查看介绍）课题组发展了一类具有受限空间结构的手性超强Brønsted酸催化剂——亚氨基双磷酰亚氨酸酯（IDPi），能够有效催化未活化二烯烃的不对称[4+2]环加成反应。基于此，List教授课题组尝试利用 IDPi 催化剂的独特性质来实现环庚三烯酮与简单二烯的不对称[6+4]环加成反应，但所有尝试均以失败告终。他们并未就此放弃，近日，该课题组利用IDPi自组装且具有多种非共价相互作用（如：C-H-π、π-π和非经典氢键）的双螺旋非共价有机骨架（NCOF）作为非均相催化剂，高立体选择性地实现了环庚三烯酮与简单二烯的[6+4]环加成反应（图1B），以良好至优异的产率（67-99%）、周环选择性（10:1~>95:5 rr）、非对映选择性（>95:5 dr）和对映选择性（93:7~>99.5:0.5 er）获得相应产物。相关成果于近日发表在Science 上。

图1. 背景概述及本文工作。图片来源：Science

首先，作者选择环庚三烯酮1和(E)-1,3-戊二烯2a为模板底物对不同IDPi催化剂进行了筛选（图2A），结果显示大多数可溶性IDPi催化效果较差，其中IDPi 5a在异丙醇（i-PrOH）为溶剂的条件下获得了[4+2]环加合物4和4′（区域异构比：7:93 rr）作为主要产物，仅获得了0.3%的所需[6+4]环加合物3a（49:51 er）。相比之下，IDPi 5b与环庚三烯酮1混合后立即产生黄色沉淀，却展现出显著的催化活性，能以99%的产率、98:2 er、>95:5 dr和>95:5 rr得到产物3a。对黄色沉淀进行重结晶后，单晶X-射线衍射（SC-XRD）分析显示环庚三烯酮1、水和IDPi 5b之间形成了具有纳米多孔结构的NCOF（图2B）。从侧面看，这种手性非共价框架呈现螺旋组装，并且这种双螺旋结构通过多种C-H-π相互作用进行连接，而非DNA双螺旋结构中的氢键相互作用。其次，在分子水平上，NCOF结构由IDPi阴离子5b附近的水基氢键网络内的质子化环庚三烯酮1组成。为此，作者选择5b:1的2:2络合物作为NCOF结构进行NCIPLOT分析以揭示自发组装的分子起源（图2C），结果显示hydroxytropylium离子与第二个IDPi片段的1,1'-联-2,2'-萘酚（BINOL）亚基之间的π-π相互作用可能是自发组装的原因之一。此外，埋藏体积分析表明2:2络合物比1:1络合物的结构更受限，进而解释了[6+4]环加成反应中观察到的高立体选择性和周环选择性。值得一提的是，第二个IDPi 5b在屏蔽hydroxytropylium阳离子的西北象限中起着关键作用，而在1:1络合物中几乎没有屏蔽作用。

图2. 非均相催化剂活性及其表征。图片来源：Science

在最优条件下，作者对二烯的底物范围进行了考察（图3），结果显示烷基、杂原子、环烷基取代的二烯均能兼容该反应，以良好至优异的产率（67-99%）、周环选择性（10:1~>95:5 rr）、非对映选择性（>95:5 dr）和对映选择性（93:7~>99.5:0.5 er）获得相应产物（3a-3j），并通过比较计算和实验圆二色光谱证实了3a的绝对构型。另外，由于NCOF的溶解性较差，因此作者进行了回收实验，即在反应结束后加入催化量环庚三烯酮便可立即再生NCOF，然后通过简单的过滤过程进行回收，而且回收的NCOF在≥5次循环实验中保持催化性能。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）通过¹H和³¹P NMR光谱研究了反应混合物的等分试样（图4A），结果显示在i-PrOH-d₈中混合IDPi 5b和环庚三烯酮1（1:1）后¹H和³¹P NMR光谱信号消失，进而证实1与催化剂反应并自发形成NCOF；2）将1和2a置于均相条件下进行反应时（图4B），仅以痕量产率（<1%）和低对映选择性（66:34 er）获得所需产物3a，这一结果与埋藏体积分析相一致；3）当使用10种不同对映体纯度的IDPi 5b催化环庚三烯酮1和二烯2a的[6+4]环加成反应时（图4C），观察到非常明显的非线性效应；4）当IDPi 5b催化环庚三烯酮1与(E)-1,3-戊二烯2a和(E)-1,3-庚二烯2k的竞争反应时（图4D），在室温下转化24 h后仅观察到产物3a（产率：98%、er值：98:2），而没有观察到2k生成的[6+4]或[4+2]环加成异构体，进而说明NCOF的固有受限性；5）在催化量和化学计量NCOF的存在下，重结晶和单晶NCOF的反应速率略快于原位形成的NCOF（图5E），这表明底物可能会迁移到NCOF中进行反应；6）¹³C动力学同位素效应（KIE）显示3a的C2位为1.000、C7位为1.035，这说明二烯2与高度活化的hydroxytropylium离子进行加成是通过逐步机制进行的，随后新生成的烯醇环化到生成的烯丙基阳离子上。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图5F）：首先，环庚三烯酮1和IDPi 5b在醇溶剂中进行混合以自发组装NCOF并沉淀。随后，二烯2进入NCOF的纳米孔并立即与催化剂骨架内的hydroxytropylium离子进行反应。考虑到环庚三烯酮1和环加合物3的碱性及其在高度受限框架内的不同空间需求，作者推测手性NCOF可能会从溶液中用新的环庚三烯酮1替换环加合物3或再生分解的NCOF来保持活性，从而确保在多次转换过程中具有高选择性。

图4. 机理研究。图片来源：Science

总结

Benjamin List教授课题组报道了一种由IDPi自组装的双螺旋非共价有机框架 (NCOF)，可在异相条件下成功催化环庚三烯酮和简单二烯的不对称 [6+4] 环加成反应，从而以良好至优异的产率、周环选择性、非对映选择性和对映选择性获得相应产物。毫无疑问，该策略不仅能克服均相催化的现有局限性，而且为开发不同类型的NCOFs开辟了新途径。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A solid noncovalent organic double-helix framework catalyzes asymmetric [6+4] cycloaddition

Tianyu Zheng, Nils Nöthling, Zikuan Wang, Benjamin Mitschke, Markus Leutzsch, Benjamin List

Science, 2024, 385, 765-770. DOI: 10.1126/science.adp1127

导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088 

（本文由吡哆醛供稿）