董广彬课题组JACS：利用氢转移策略实现羧酸的脱氢反应

α,β-不饱和羧酸不仅存在于许多天然产物和药物分子当中，而且是一类重要的合成子。从简单易得的羰基化合物（例如醛、酮、酰胺、酯）出发通过一步催化脱氢反应即可制备α,β-不饱和化合物，但是相比于反应体系发展成熟的前几类羰基化合物，脂肪酸的直接脱氢目前只有少数的几例报道，并且需要添加强碱或氧化剂。近期，美国芝加哥大学董广彬（点击查看介绍）课题组另辟蹊径，利用分子间氢转移的策略相继实现了脂肪酸的α,β-和β,γ-脱氢反应，不仅避免了强碱以及氧化剂的使用，而且具有良好的官能团兼容性和普适性，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.。

首先，作者以N-甲基-3-吲哚丙酸1a作为模板底物对脱氢反应进行了探索（Table 1）。通过一系列的条件筛选，作者发现当使用1a（0.1 mmol），[Ir(COD)₂]BArF（10 mol%），配体L1（24 mol%），氢受体NBE（8 equiv），Cs₂CO₃（1 equiv），NaOAc（1 equiv）在PhF（0.5 mL）中反应24小时即可以78%的核磁收率得到预期产物2a。控制实验表明铱催化剂，氢受体以及单齿膦配体在反应中缺一不可。

在获得了最优条件后，作者随后对底物范围进行了考察。如Table 2所示，实验结果表明该体系对一系列不同位置官能团取代的吲哚都具有良好的兼容性顺利合成脱氢产物2a’-2j。除了吲哚环之外，该反应同样适用于各种官能团修饰的苯环，例如卤素、三氟甲基、甲氧基、苯乙烯基等，尽管产率较低，α-取代的羧酸也可以顺利反应（2v）。此外，其它杂环如吡咯、呋喃、噻吩也能兼容此反应。在实现了脂肪酸的α,β-脱氢反应后，作者试想能否通过延长碳链的方式来实现羧酸不同位置的脱氢。在尝试了一系列条件后，作者惊喜地发现当在主碳链上增加一个碳原子时，能以中等至良好的收率得到β,γ-脱氢产物（4a-4n），并且偕二甲基效应能明显地增强反应的活性。除了芳基之外，从环己烯出发还能构建1,3-共轭二烯产物（4o）。值得一提的是，尽管大部分例子只有中等的收率，但这是由于原料反应不完全导致的，未反应的脂肪酸可以回收再利用。

为了探索该类反应的潜在应用价值，作者首先进行了摩尔级放大反应，也能以52%的收率得到目标产物（Scheme 2）。此外，作者还进行了脱氢产物的系列转化。例如，α,β-不饱和羧酸2a可以顺利地转化为不饱和仲酰胺2aa和叔酰胺2ab，也能进行Michael加成反应合成β-官能化的产物2ac。同时，β,γ-不饱和羧酸4a可通过一步溴化内酯化以优异的非对映选择性合成γ-丁内酯4aa。

为了了解该反应的反应机理，作者首先进行了一系列机理实验（Scheme 3）。当使用沸点高，挥发性较弱的苯并降冰片烯5作为反应试剂时，作者成功以相近的产率分离得到了氢化产物6，这表明降冰片烯的确作为氢受体参与到反应中。随后，作者通过同位素标记和动力学实验证明了C-H键的活化和β-氢消除均是可逆步骤，决速步应发生在其之后。

为了进一步阐释该反应的反应路径，作者进行了DFT计算（Figure 1）。结果表明：1）两个单齿膦配体配位的羧酸铱盐Int1为该反应中的稳定态（resting state）；2）C-H键的活化和β-氢消除步骤能垒较低，均可逆，产物也可作为竞争性的氢受体；3）在完成脱氢步骤后，中间体Int5会与原料会发生配体交换得到Int6再进行氢转移，这也与反应级数相符；4）最后的sp³ C–H键还原消除为反应的决速步。

该成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，董广彬课题组博士后许胤为本文的第一作者，博士研究生张睿参与了密度泛函理论计算，博士后周波 (现厦门大学副教授) 参与了该课题的初期探索。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Iridium-Catalyzed Oxidant-Free Transfer Dehydrogenation of Carboxylic Acids

Yin Xu, Rui Zhang, Bo Zhou, Guangbin Dong*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c07115

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352