基于高特异检测平行G-四链体的癌症诊断新技术

G-四链体（G-quadruplex或G4）是由富含鸟嘌呤的DNA或RNA序列通过Hoogsteen氢键连接形成的一种非典型核酸二级结构。基于高分辨率测序和生物信息学算法的研究推测，人类基因组中有超过70万个片段可能形成G4结构。这些G4形成基因片段并不是随机分布的，主要集中在端粒、基因启动子区、核糖体和线粒体、mRNA的内含子和编码区等。G4结构是多样性的，依据核酸链的走向被分为平行、混合型和反平行三种拓扑类型，其中平行拓扑结构是人体细胞内G4的主要存在形式。G4在保护染色体完整性、调节基因复制转录、维持RNA合成和功能等起着关键作用。近年，越来越多的研究证实G4是癌症、神经退行性疾病、糖尿病等多种重大疾病的潜在干预靶标。

高特异识别G4结构的光学探针是深入研究G4功能机制、筛选靶向G4活性药物分子、发展基于G4识别新型诊断技术的必要前提。迄今为止，有数百种识别G4结构的光学分子探针被陆续报道。在G4配体数据库G4LDB 2.2中记录了257个可与G4结构结合的化合物分子，仅不到1%的探针能够对G4拓扑类型进行分类识别，其中能够将特定G4亚型与其他G4类型区分开的探针只有5个。由于G4的混合型与平行拓扑结构仅存在微小差异，当前的探针尚不能将两者完全区分。

最近，中国科学院化学研究所姚立（点击查看介绍）团队设计发展了一种命名为SCY-5的阴离子菁染料分子探针。该探针在生理缓冲溶液中通过自组装形成超分子J-聚集体，与平行G4作用时被分解为单体，此过程伴随近百纳米吸收光谱蓝移和数十倍荧光增强。有趣的是，SCY-5探针仅与平行G4结合，而与其它核酸结构甚至混合型G4都不存在相互作用，达到了对平行G4识别的最高特异性。深入研究揭示探针的高特异性归因于探针分子与核酸之间存在的静电排斥和π-π相互作用达到恰到好处的平衡。利用该探针，该团队选取上百例不同批次的健康志愿者和乳腺癌、胰腺癌、肝癌患者的外周静脉血开展了临床研究，发现所有癌症患者样本中的探针荧光均显著高于健康志愿者，未出现假阳性和假阴性结果。这项研究首次证实癌症患者体内RNA G4水平显著高于健康志愿者，为RNA G4作为癌症诊断标志物提供了科学依据，也为癌症的筛查与诊断开辟了一条新的有效途径。

图1. 荧光探针SCY-5高特异识别平行G4结构，以及探针在癌症检测的临床应用。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的第一作者是中国科学院化学研究所孙红霞副研究员。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Cyanine Dye for Highly Specific Recognition of Parallel G‑Quadruplex Topology and Its Application in Clinical RNA Detection for Cancer Diagnosis

Hongxia Sun, Ranran Sun, Dawei Yang, Qian Li, Wenna Jiang, Tianxing Zhou, Ruiyang Bai, Fanru Zhong, Boyang Zhang, Junfeng Xiang, Jing Liu, Yalin Tang, and Li Yao

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 22736–22746, DOI: 10.1021/jacs.4c07698

研究团队简介

中国科学院化学研究所姚立课题组隶属于北京分子科学国家研究中心、分子动态与稳态结构国家重点实验室，在化学生物学领域致力于荧光分子探针和纳米磁探针的设计制备，及其在癌症、神经退行性疾病等重大疾病的诊断治疗或病原微生物检测的应用研究，每年计划招收硕士和博士研究生1-2名，同时欢迎对化学生物学分子探针感兴趣的研究生加入课题组的联合培养项目。有意者请E-mail: yaoli@iccas.ac.cn联系姚立研究员或访问课题组网站：http://yaoli.iccas.ac.cn/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/148538