基于π配位活化吡啶环的钌催化氨基吡啶SNAr胺化

吡啶类化合物在医药、催化等领域应用广泛。由于sp²杂化氮原子的存在，吡啶通常与过渡金属生成η¹配合物。在合成化学领域，该特性被广泛应用于配体的发展以及导向的C–H键和C–C键活化。西湖大学石航（点击查看介绍）课题组致力于开发π配位活化芳香环的反应体系，基于过渡金属与苯环形成η⁶配合物而建立了一系列催化反应。近日，该课题组通过研究过渡金属与吡啶环的π配位模式，实现了钌催化的氨基吡啶S_NAr胺化反应，为杂芳香环催化转化提供了新的思路。相关研究论文发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）。

图1. 过渡金属与芳香环代表性配位模式。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者制备了4-甲基-2-氨基吡啶的η⁶配合物1a'，并通过配合物实验成功实现了4-甲基-2-氨基吡啶的取代反应。进一步，以2-氨基吡啶和正己胺为模板底物，通过配体优化，发现大位阻的三叔丁基Cp钌催化剂（cat.10、cat.11）展示出高催化活性，反应收率达到97%−100%（图2）。当使用MgBr₂、Mg(OTf)₂、AlCl₃、Sc(OTf)₃等30多种路易斯酸代替钌催化剂时，最优仅有小于1%的痕量产物被检测到。该控制实现揭示π配位活化的独特性。

图2. 反应开发。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该催化反应兼容炔基、硅基、氨基、烯基、羟基、缩醛等各种官能团。另外，当采用含立体中心或者¹⁵N标记的烷基胺时，分别得到大于96%手性保持、大于20:1顺反保持以及大于93% ¹⁵N标记率的目标产物。然而，3-氨基吡啶反应收率较低（图3）。

图3. 部分底物展示。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Ru催化剂与胺基吡啶配位监测实验支持η⁶-氨基吡啶是重要的反应活性中间体（图4）。此外，配合物反应实验揭示：相比于五甲基Cp，三叔丁基Cp配体可以显著提高钌配合物的取代反应效果（见原文）。

图4. π配位监测实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上，石航课题组发展了吡啶环的η⁶配位活化策略，建立了钌催化的氨基吡啶与烷基胺的S_NAr反应，为杂芳环的官能团转化提供了新策略。相关后续研究工作正在进行中。上述成果于近日发表在J. Am. Chem. Soc.上，西湖大学博士后陈佳佳为论文的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Amination of Aminopyridines via η⁶-Coordination Catalysis

Jiajia Chen, Yunzhi Lin, Wen-Qiang Wu, Wei-Qiang Hu, Jingkai Xu, Hang Shi*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c07306

导师介绍

石航课题组网站地址：

https://hangshi.lab.westlake.edu.cn 

https://www.x-mol.com/groups/shi_hang