南开大学肖力军JACS：镍催化Z/E-1,3-二烯与醛的不对称还原偶联—立体汇聚和对映选择性合成手性Z-式高烯丙醇

手性Z-式高烯丙醇，同时具有Z-式烯烃与手性醇的结构特征，广泛存在多种天然产物和生物活性分子中（图1A）。这类分子结构复杂，且涉及多重立体化学因素。传统合成方法往往需要多步反应，分别调控Z-烯烃与手性醇的立体构型，不仅操作繁琐，且效率受限（图1B）。因此，一步直接构筑高立体选择性的手性Z-式高烯丙醇，一直是合成化学领域的一个挑战与难题。鉴于此，开发一种高效、高选择性的催化不对称合成策略，实现手性Z-式高烯丙醇的高效合成，无疑具有重要的研究意义。更进一步地，若能在此基础上，利用易于获得的Z/E构型混杂的烯烃原料，通过发展立体汇聚式催化策略，将这些原料直接转化为手性产物，同时保证高对映选择性与高产率，这将为相关天然产物合成和药物开发等领域提供有力的支撑。

图1. 背景介绍。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近年来，南开大学肖力军（点击查看介绍）课题组专注于基于氧化环金属化策略的催化合成反应研究。他们致力于探索零价镍介导烯烃、醛、酮和亚胺等不饱和化合物的氧化环化过程，通过研究环镍中间体形成与转化，旨在发展高效、绿色的合成新方法 (CCS Chem. 2023, 5, 814; ACS Catal. 2023, 13, 8692; Chem. Sci. 2023, 14, 8644; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 19195; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 3458; J. Am. Chem. Soc. 2024. 146, 14915)。近日，肖力军课题组报道了镍催化Z/E-1,3-二烯与醛的不对称还原偶联反应，从Z/E混合的二烯出发，通过立体汇聚的方式，实现了手性Z-高烯丙醇的高效合成（图2）。该反应体系展现出了优异的对映选择性和Z-式选择性。其中，具有C₂对称性手性骨架和大位阻2,6-二异丙基N-芳基取代基的手性N-杂环卡宾配体是实现该不对称合成的关键。

图2. 镍催化Z/E-1,3-二烯和醛的不对称还原偶联反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过系统的条件优化，作者建立了以手性N-杂环卡宾L11为最优配体，Et₃SiH作为还原剂的反应条件。该条件组合能够高效地实现目标反应，以优异的对映选择性和Z-式选择性生成目标产物。随后，作者进一步探究了该催化体系对1,3-二烯底物和醛的普适性。实验结果显示，无论是Z/E混杂的芳基1,3-二烯，还是烷基1,3-二烯，乃至是具有挑战性的酯基和酰胺类缺电子型1,3-二烯底物，均能在该催化体系下，以中等至优异的产率，结合优异的对映选择性和立体选择性，顺利转化为Z-构型的产物（图3）。

图3. Z/E-1,3-二烯的适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后作者对醛底物的适用性进行了考察（图4）。对于多种芳香醛、脂肪醛、以及不饱和醛均能以中等至优异的收率、对映选择性以及Z-式选择性得到目标产物。

图4. 醛的适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步展现该合成方法的实用性，作者将催化剂的用量缩减至5 mol%，并成功地将反应放大至克级规模进行（图5）。值得注意的是，即便在催化剂负载量显著降低及反应规模放大下，该合成策略依旧能够保持反应的高产率、高对映选择性以及Z-式选择性。作者通过产物Z-3p的酯基还原以及TBAF脱硅步骤，顺利获得了手性二醇产物6，其绝对构型通过X-射线衍射分析得以确认。

图5. 克级规模合成及产物转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者通过一系列的控制实验研究了反应机理。首先，作者通过实验证明了该催化体系可以催化Z/E-1,3-二烯异构化为单一E-式烯烃（图6A-B）。此外，作者使用不同的硅烷得到了不同的对映选择性结果（图6D）。同时，使用ZnMe₂作为还原剂得到了对映选择性降低的甲基化产物10（图6E）。这一结果表明硅烷在对映选择性控制中起着重要作用。

根据上述实验结果和前期研究，作者提出了可能的反应机理（图6F）：首先，Z/E-1,3-二烯混合物在镍的催化下异构化为E-1,3-二烯。随后，镍催化剂介导1,3-二烯和醛发生氧化环金属化反应，得到五元环镍中间体II。如果用ZnMe₂捕获II，则反应将得到甲基化产物。中间体II还可以通过σ–π–σ异构化过程，转化为七元环镍中间体III，并经过Et₃SiH促进七元环镍中间体还原开环，随后发生还原消除过程，最终得到Z-式高烯丙醇产物，再生镍催化剂。作者还提出了反应的手性诱导模型（图6G），其中Et₃SiH开环过程是可能的对映选择性决定步骤。

图6. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上，作者发展了镍催化Z/E-1,3-二烯与醛的不对称还原偶联反应，实现了手性Z-式高烯丙醇的立体汇聚和对映选择性合成。其中，手性N-杂环卡宾配体L11是实现高立体选择性控制的关键。这一方法不仅精准控制了反应的对映选择性和Z-式选择性，同时还实现了从易于获取的Z/E混杂烯烃到高附加值手性Z-式高丙烯醇的转化。这一合成策略拓宽了立体汇聚反应的应用范畴，还为复杂手性分子的合成开辟了新的途径和思路。

该研究工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章通讯作者为南开大学肖力军研究员，第一作者为南开大学博士研究生张凯翔。该项工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划和南开大学的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Stereoconvergent and Enantioselective Synthesis of Z-Homoallylic Alcohols via Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Z/E-1,3-Dienes with Aldehydes

Kai-Xiang Zhang, Mei-Yu Liu, Bo-Ying Yao, Qi-Lin Zhou, and Li-Jun Xiao*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c07907

导师介绍

肖力军

https://www.x-mol.com/university/faculty/344234