基于钴催化氢原子转移实现非活化烯烃的分子内马氏氢羰基化

烯烃的氢羰基化反应采用廉价易得的烯烃和一氧化碳作为C1来源，是合成羰基化合物非常重要的方法之一。然而，尽管在过去几十年过渡金属催化烯烃的氢羰基化反应得到迅速发展，并被广泛应用于工业生产中，控制其区域选择性一直是研究的难点。迄今为止，大多数催化体系依赖于贵金属（如Pd）催化，倾向于生成反马氏羰基化产物。由于立体位阻因素，实现非活化烯烃的马氏氢羰基化反应合成支链型羰基化合物仍然面临着挑战（图1a）。此外，随着烯烃取代基增多，底物与金属中心的结合亲和力降低，致使反应难度进一步加剧（图1b）。

湖南大学程立杰教授团队主要从事丰产金属催化不饱和烃的羰基化反应研究。近日，针对以上问题，该团队基于钴催化氢转移（HAT）以及自由基极性交叉（RPC）策略，首次实现了廉价金属催化非活化烯烃的分子内马氏氢羰基化反应（图1d），该工作为α-烷基取代γ-内酯以及α-烷基取代γ-内酰胺类化合物的合成提供了一种高效的方法。

图1. 非活化烯烃的氢羰基化反应

作者首先以高烯丙醇1a为模板底物，对反应条件进行了探索（图2），最终发现当使用[Co]-1为催化剂，PhCOOO^tBu为氧化剂，PhMe₂SiH为氢源，EtOH为溶剂，CO压力为10 atm时，在室温下可以以96%的收率得到γ-内酯2a。配体结构、氧化剂、硅烷、溶剂等对反应均有一定的影响。值得注意的是，反应在CO压力为5 atm时也能以88%的收率得到目标产物。

图2. 反应条件优化

在最优条件下，作者对底物适用范围进行了研究（图3）。当高烯丙醇羟基α位取代基是两个芳基时，芳基上无论是吸电子还是给电子基团，均能以较好的收率得到产物（2b-2f）；当取代基是两个烷基时，位阻对产物的收率有一定的影响（2i-2k）；当取代基是环状烷基（2n-2ab）时，环的大小及环内外各种官能团均对该反应收率影响较小。在此基础上，通过调整反应条件，作者进一步将底物范围拓展至二取代和三取代烯烃（2ac-2an），可以以中等的收率得到含有α-季碳中心的γ-内酯。尽管初步收率比较低，该反应也可以实现δ-内酯（2ao）的合成。

图3. 烯烃的氢烷氧羰基化底物范围

此外，该方法也可适用于烯烃的分子内马氏氢酰胺化，从而实现α-烷基取代γ-内酰胺的合成（图4）。

图4. 烯烃的氢酰胺化底物范围

随后，作者为了进一步展示该方法的实用性，进行了克级规模反应，仍可以以较高的收率（89%）得到目标产物。该产物可以被进一步还原得到二取代的四氢呋喃结构（图5）。

图5. 克级反应及产物转化

最后作者对反应机理进行了研究。自由基捕获实验表明该反应为自由基反应，并且产生的烷基自由基可以进一步被CO捕获生成酰基自由基（图6a）。氘代标记实验表明双键上加成的氢来自硅烷，同时Co-H与烯烃的加成是不可逆过程（图6b）。化学计量实验表明Co(III)-salen物种可以作为单电子氧化剂促进氢羰基化反应（图6c），并且Co(III)-salen物种和氧化剂（TBPB）均可以氧化酰基钴（III）物种，从而发生酯化反应（图6f）。不对称诱导实验显示Co(salen)催化剂会影响CO的插入（图6d）。

图6. 反应机理研究

根据机理研究实验，作者提出了以下可能的反应机理：Co(II) A首先与氧化剂和硅烷反应，得到Co(III)-H络合物B和Co(III)络合物C。Co(III)-H与烯烃经氢转移过程，产生金属/烷基自由基对D，其中烷基自由基被CO捕获进一步得到金属/酰基自由基对E。随后，笼坍塌生成酰基Co(III)中间体F。紧接着，F被Co(III)络合物C或氧化剂氧化，得到阳离子酰基Co(IV)中间体G。最后，G发生分子内亲核取代得到产物，同时释放出Co(II) A进入下一个催化循环（图7）。

图7. 反应机理

综上所述，程立杰教授团队使用廉价金属钴作为催化剂，开发了一种新型的非活化烯烃的马氏氢羰基化方法。该方法适用于单取代、二取代和三取代烯烃，并且具有良好的官能团兼容性，可以以较好的收率获得多种α-烷基取代γ-内酯以及α-烷基取代γ-内酰胺。机理研究表明，该反应在一氧化碳的存在下，经过HAT过程生成了酰基自由基，并且阳离子酰基钴(IV)物种是产物形成的关键中间体。

该研究工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章通讯作者为湖南大学程立杰教授，第一作者为湖南大学博士研究生姜东昊。该项工作得到了湖南大学、湖南省自然科学基金以及南开大学元素有机化学国家重点实验室开放基金的大力支持。

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Cobalt-Catalyzed Intramolecular Markovnikov Hydrocarbonylation of Unactivated Alkenes via Hydrogen Atom Transfer

Donghao Jiang, Xinzhu Li, Mengdie Xiao, Li-Jie Cheng

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202412828