沈阳药科孙进JACS：设计碳间隔串联双二硫键桥解决同源二聚体前药纳米组装体的局限性

氧化还原响应型同源二聚体前药纳米组装体 (RHPNs) 因其高载药量、低载体相关毒性和制备方法简单而成为克服化疗限制的重要技术。之前的研究表明，α-位置二硫键桥接的RHPNs释药速度快，但组装稳定性不佳。相比之下，γ-二硫键桥接的RHPNs具有更好的组装稳定性，但药物释放率较低。因此，设计确保稳定组装和快速释放药物的化学连接仍然具有挑战性。

图1. 研究背景及本文工作

为了解决RHPNs中稳定组装和快速药物释放的矛盾，沈阳药科大学孙进教授课题组开发了具有两个碳原子间隔的碳原子间隔双二硫键桥接RHPNs (CSDD-RHPNs)。初步研究表明，与α-/γ-位置单二硫键桥接的RHPNs相比，具有两个碳原子间隔的CSDD-RHPNs具有更强的组装稳定性、还原性药物释放和更好的选择性毒性。在此基础上，他们设计了具有4个和6个碳原子间隔的CSDD-RHPNs，进一步研究了CSDD-RHPNs的性质。这些CSDD-RHPNs具有良好的组装能力、安全性和长循环性。其中，具有两个碳原子间隔的CSDD-RHPNs对4T1和B16-F10荷瘤小鼠的抗肿瘤效果最好。CSDD化学连接为RHPNs的合理设计提供了新的视角，有可能克服RHPNs在组装能力和药物释放速度方面的设计限制。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.，第一作者为张浩、刘钿，通讯作者为孙进教授。

图2. RHPNs的表征以及自组装稳定性评估

图3. 氧化还原释放机制及细胞学研究

图4. CSDD-RHPNs的表征以及自组装稳定性评估

图5. CSDD-RHPNs氧化还原释放机制及细胞学研究

图6. RHPNs的药动学和组织分布研究

图7. 低剂量RHPNs对4T1荷瘤BALB/C小鼠的抗肿瘤作用及最大安全剂量评价

图8. 高剂量RHPNs对4T1荷瘤BALB/C小鼠和B16-F10荷瘤C57BL/6小鼠的抗肿瘤作用

CSDD化学桥连为CSDD-RHPNs提供了有利于药物快速释放的α-位置二硫键和合适的链长，便于组装。与SD-RHPNs相比，CSDD-RHPNs在自组装、安全性、血液循环和抗肿瘤功效方面均有显著改善。在3种CSDD-RHPNs中，PTX-SSCCSS-PTX NPs表现出较好的抗肿瘤效果。尽管PTX-SS4CSS-PTX NPs和PTX-SS6CSS-PTX NPs与PTX-SSCCSS-PTX NPs相比具有更高的组装稳定性，但它们的氧化还原响应性仍然不足，导致抗肿瘤效果有限。“串联”CSDD化学键超越了传统RHPNs设计中对单二硫键的依赖，引入了新的药物结构和氧化还原敏感的设计理念。此外，这种方法为RHPNs面临的临床转化挑战提供了创新的解决方案。

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Carbon-Spaced Tandem-Disulfide Bond Bridge Design Addresses Limitations of Homodimer Prodrug Nanoassemblies: Enhancing Both Stability and Activatability

Hao Zhang, Tian Liu, Yitong Sun, Shuo Wang, Wenjing Wang, Zhiyu Kuang, Mengyuan Duan, Tengda Du, Mengyu Liu, Linsheng Wu, Fei Sun, Jingzhe Sheng, Zhonggui He, Jin Sun*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c07312

研究团队简介

孙进，沈阳药科大学教授，博士生导师，沈阳药科大学无涯创新学院学术院长。教育部智能药物递送系统的设计与评价国际合作联合实验室中方主任，教育部长江学者特聘教授，中组部万人计划科技创新领军人才，教育部新世纪优秀人才支持计划，药剂学国家级重点学科生物药剂学方向负责人，药剂学国家级教学团队骨干教师。《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》副主编，《Journal of Controlled Release》编委，辽宁省药用辅料与包材工程技术研究中心主任。主持了7项国家自然科学基金，2项国家重大新药创制平台子项目，2项国家重点研发计划项目，1项国家辽宁（本溪）新药孵化基地建设子项目和4项省级课题。以通讯作者在Cell Reports Medicine, Nature Communications, Science Advances, JACS, Advanced Science, Nano Lett, ACS Nano, Trends Pharmacol Sci, Small, Biomaterials, J Control Rel, Mol Pharm, J Med Chem等发表多篇论文。近五年应邀在国内外会议上口头报告30余次，并应邀在国际药理学权威期刊《Trends in Pharmacological Science》等发表评论，介绍课题组的研究进展并进行前瞻性展望。主编《口服药物吸收与转运》和《药物转运体》, 主译《纳米粒给药系统》。获得省科技进步一等奖2项；获得省自然科学学术成果论文一等奖3项；申请专利50项，其中授权36项，获得新药证书5项，其中一类新药3项。