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陈应春、杜玮、欧阳勤团队Angew：钯(0)与Brønsted酸协同催化2,4-二烯基腙和肟的不对称氢环化反应

作者：X-MOL 2024-08-17

近年来，过渡金属催化1,3-二烯与各种亲核试剂的不对称氢官能化受到广泛关注，多认为经历以下两种途径：(1) 金属-氢物种与1,3-二烯发生迁移插入，形成π-烯丙基金属中间体，随后发生烯丙基取代反应；(2) 在某些特殊情况下，形成金属-氢物种的能垒较高，反应可能通过金属介导的配体-配体氢转移过程 (LLHT)来形成烯丙基金属中间体 (Scheme 1a)。相对于经常采用的电中性1,3-二烯底物，共轭缺电1,3-二烯的氢官能团化更具挑战，相关研究较为有限 (Scheme 1b)。

近日，四川大学华西药学院陈应春、杜玮团队和第三军医大学药化教研室欧阳勤基于团队发展的π-Lewis碱催化策略，探索新的氢官能团化途径：作者设计了缺电2,4-二烯基腙，推测Pd⁰与该底物的双键配位形成的η²-络合物I将通过反馈π键作用，提升二烯基腙的HOMO能量，从而促进α-位进攻最小的亲电试剂—质子。随后，形成的π-allyl-钯中间体II将迅速发生分子内的烯丙基氨化反应，生成高附加值的二氢吡唑骨架产物 (Scheme 1c)。

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Scheme 1. 过渡金属催化的多种二烯底物的不对称官能化反应。

筛选发现采用Pd/手性双膦配体和磺酸A5的协同催化体系能实现高对映选择性的分子内氢胺化反应。具有不同官能团取代的2,4-二烯基腙底物都能良好耐受，以中等至优异的对映选择性获得结构丰富的二氢吡唑产物2。此外，作者还尝试了其他腙类底物3–6，旨在构建其他类型的杂环产物，但是未能成功。有趣的是，底物7以中等结果生成六元碳环产物8 (Scheme 2)。

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Scheme 2. 2,4-二烯基腙1的不对称氢官能团化反应的底物扩展

此外，作者发现该策略同样适用于2,4-二烯基肟9，构建手性二氢异噁唑产物10。该反应也具有良好的底物适应性 (Scheme 3)。

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Scheme 3. 2,4-二烯基肟9的不对称氢官能团化反应的底物扩展

二氢吡唑和二氢异噁唑产物具有多个官能团，能进行多样转化构建更复杂的手性产物，如重要中间体1,3-二胺、1,3-氨基醇等 (Scheme 4)。

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Scheme 4. 产物的应用与转化

作者对反应机理进行了详细的研究。没有钯催化剂或者酸性添加剂，反应均不能发生，表明钯和酸的协同催化是必需的 (Scheme 5a)。肉桂基腙23在标准条件下没有发生反应，表明多共轭的2,4-二烯基腙结构对Pd⁰插烯活化模式是必要的 (Scheme 5b)。氘代实验发现产物d-2a的环内两个亚甲基氢都明显被氘代，回收的1a二烯中的α-H也有氘代，表明在π-Lewis碱和Brønsted酸协同催化下的质子化专一选择性发生在腙1a的α位，并且是可逆的 (Scheme 5c)。为了进一步理解和阐述反应机制，作者还用密度泛函理论 (DFT) 计算了2,4-二烯基腙1a氢环化反应的机理。如Scheme 5所示，整个催化循环将分为两部分：(1) π-allyl-钯中间体的生成；(2) 通过烯丙基氨化构建C–N键。本工作推测了三种可能的反应途径：π-Lewis碱活化 (黑线)、Pd⁰与O–H键氧化加成生成钯氢物种(红线)和LLHT过程 (蓝线)。能量对比结果表明π-Lewis碱活化的质子化途径是更合理的 (Scheme 5d)。

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Scheme 5. 钯催化2,4-二烯基腙1a分子内氢环化反应的能量分布

总之，本工作实现了手性钯(0)络合物和Brønsted酸协同催化2,4-二烯基腙和肟的不对称氢环化反应。该反应具有良好的底物兼容性，且产物具有多个官能团，可以进一步转化生成复杂的手性骨架。此外，控制实验和DFT计算研究表明在Brønsted酸辅助下，2,4-二烯基腙经钯(0)的π-Lewis碱活化模式进行α-区域选择性质子化，进而发生分子内的不对称烯丙基取代。该协同催化模式有望应用于更多类型的多不饱和底物。

该工作发表在Angewandte Chemie 上，合成工作主要由四川大学华西药学院硕士研究生李宇帆完成，硕士研究生桂武涛完成相关的DFT计算研究。

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