四川大学华西医院柯博文课题组多靶标药物开发新策略JMC | 分子变形体：内源性酯酶诱导外周镇痛药到中枢麻醉药的转化

英文原题：Molecular Transformers: Adaptive Multitarget Ligands for Esterase-Induced Transition from Analgesics to Anesthetics

通讯作者：柯博文（四川大学）

作者：Tianguang Huang, Chi Song, Yuhao Chen, Yu Gan, Shilong Hu, Ao Hai, Wencheng Liu, Ting Kang, Yi Zhao, Zhuang Miao, Xing Wang, Yihang Fu, and Bowen Ke*

多靶标配体（Multitarget-directed ligands，MTDLs）代表着药物发现范式的转变，即从传统的“单分子—单靶点”转变为“单分子—多靶点”。虽然MTDLs展现出广阔的发展潜力，但仍面临诸多挑战，尤其是在靶向不同组织分布的受体时。因此，MTDLs的开发仍然迫切需要新的策略。生物系统包含一个庞大的新陈代谢反应网络，为化学过程提供了丰富的酶和细胞作为潜在的生物催化剂。以生物系统内的酶或细胞作为催化剂，诱导药物结构发生转化，从而靶向不同组织分布的受体，进而实现药效的协同增益，是开发MTDLs的一个可行思路。

近日，四川大学华西医院柯博文课题组在Journal of Medicinal Chemistry 上发表研究论文，提出了一种创新的多靶标药物开发新策略：分子变形体（Molecular Transformers）。该策略通过利用人体内源性的酶作为触发因素，诱导分子结构转化，并利用转化前后的结构实现对不同组织分布，不同空间结构的靶标的协同作用，进而实现药效的叠加。该团队针对外科手术过程中同时需要麻醉与镇痛的实际需求，成功地运用该策略开发了兼具麻醉与镇痛作用的双靶标分子。

图1. 分子变形体的图示说明

作者基于丙泊酚和Na_v1.8的结构（PDB ID: 7WE4）构建了包含30823个分子的虚拟化合物库，并通过虚拟筛选与表型筛选得到先导结构Comp-5。通过合理优化，得到羧酸酯和碳酸酯两个系列目标分子。通过体外细胞膜色谱实验，测定化合物与Na_v1.8的结合亲和力，筛选具有潜在镇痛活性的分子；通过体外酶促代谢实验，测定化合物在猪肝酯酶PLE作用下的丙泊酚释放速率，筛选具有潜在麻醉活性的分子。随后在小鼠体内测定目标分子的麻醉药效，并测定优选目标分子的镇痛药效，最终筛选得到候选分子KGP-25。

图2. 候选化合物KGP-25的筛选过程

大鼠体内药效实验表明，KGP-25可以产生与丙泊酚相当的麻醉活性，可以产生与丙泊酚+芬太尼联合使用相当的镇痛活性；等效剂量下，KGP-25对胃肠道功能的影响更小，且几乎不影响呼吸功能以及心脏功能；此外，KGP-25还显著地改善了戊四唑诱导的急性癫痫模型中小鼠的行为学评分。

图3. 候选化合物KGP-25的药效结果

机制研究表明，KGP-25在缓冲溶液PBS中是相对稳定的，在不同种属的血浆、肝微粒体、猪肝酯酶PLE以及人源性羧酸酯酶CES2的作用下均能顺利地转化为丙泊酚。电生理功能实验表明，KGP-25本身对GABA_A的激动活性相对较弱，其麻醉活性主要由释放出来的丙泊酚介导；此外也表明KGP-25主要通过抑制Na_v1.8，同时也涉及到对Na_v1.7的抑制作用，来发挥其镇痛作用；KGP-25能显著地降低神经元的放电频率，同时几乎不影响静息膜电位和电流基强度。

四川大学博士研究生黄天广等为该论文的共同第一作者，四川大学柯博文研究员为唯一通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川大学华西医院学科卓越发展1·3·5工程、四川大学华西医院临床研究创新项目、西藏自治区科技重大专项，四川省科技计划项目等科研项目的支持。

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Molecular Transformers: Adaptive Multitarget Ligands for Esterase-Induced Transition from Analgesics to Anesthetics

Tianguang Huang, Chi Song, Yuhao Chen, Yu Gan, Shilong Hu, Ao Hai, Wencheng Liu, Ting Kang, Yi Zhao, Zhuang Miao, Xing Wang, Yihang Fu, and Bowen Ke*

J. Med. Chem. 2024, 67, 14, 12349–12365

Publication Date: July 16, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01044 

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）