JPCL | 面向真实生物大分子液-液相分离行为的粗粒化模型构建和方法发展中的挑战与机遇

英文原题：Coarse-Grained Modeling of Liquid–Liquid Phase Separation in Cells: Challenges and Opportunities

通讯作者：吕中元、赵莉（吉林大学）

作者：Shaokang Shi, Li Zhao*, and Zhong-Yuan Lu*

高分子溶液可以随着热力学条件（如温度、溶剂组成等）的改变，通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）形成共存的“浓相”与“稀相”。该现象可由Flory-Huggins理论等高分子统计学理论很好地描述，已成为高分子物理教材经典教学内容中不可或缺的部分。

近年来，越来越多的生物学实验观察到生命体内由生物大分子通过液-液相分离形成的凝聚体（condensate）^[1]，掀起了生物大分子液-液相分离研究的热潮。需要指出的是，这股热潮不只是由“经典概念找到新应用方向”引起的，实质上是由于凝聚体的形成及结构与其重要生物学功能直接相关。

生命体动态地利用固有无序蛋白质（intrinsically disordered protein, IDP）以及RNA、DNA等生物大分子通过液-液相分离实现细胞区室化，进而实现生物学功能的时空调控 ^[2]。在结构-性质-功能的研究范式下，发展适用于生物大分子凝聚体的结构解析方法，明晰生物大分子凝聚体结构特征、聚集机制和调控规律，对于理解凝聚体的生物学功能至关重要，已成为化学、生物学、物理学等多个领域的前沿热点与重点之一。

目前常用的生物学结构表征工具（如X射线衍射、冷冻电镜等方法）不适用IDP以及由IDP主导形成的凝聚体结构的表征。相较于实验方法，高分子统计理论和计算机模拟方法在探究生物大分子凝聚体结构和形成机制方面具有先天优势。动力学模拟方法不但可以给出残基相互作用等微观信息以及凝聚体结构与热力学性质，同时还可以给出生物大分子凝聚体随时间变化的动力学信息。然而，该研究领域仍有共识性的重要科学问题亟待解决。

图1. 将机器学习工具、粒子-自洽场（MD-SCF）方法和杂化分子动力学-蒙特卡罗（MD-MC）方法引入生物大分子液-液相分离的研究，将有助于明晰生物大分子凝聚体结构及其演化特征，建立凝聚体结构与其生物学功能之间的联系，催生适用于描述组分、结构复杂高分子的新理论。

真实生物大分子液-液相分离行为具有组分杂、尺寸大、非平衡等基本特征。对比当前大分子粗粒化模拟研究工具现状与生物大分子液-液相分离研究领域的迫切需求，在本展望文章中，我们提出如下建议：

（1）目前生物大分子模拟研究中常将一个氨基酸粗粒化为一个粒子，以便于描述生物大分子的聚集行为。然而，细胞内生物大分子凝聚体之中通常不只含有IDP，还有DNA、RNA、脂质等多种生物分子。为此，亟需建立一个包含多种生物组分的更加普适且精准的粗粒化力场，为研究真实生物大分子聚集体结构、形成机制以及生物学功能提供基本工具。随着机器学习方法的迅猛发展，可以采用多种机器学习手段，获得精准的适用于真实生物大分子液-液相分离研究的粗粒化力场。

（2）细胞中生物大分子凝聚体的直径可以达到百纳米以上，这包含了数目庞大的组成分子。因此，在相应的粗粒化动力学模拟研究中，需要更高效的算法提高计算效率，实现组成和尺寸可与实验体系相比拟的生物大分子凝聚体的构筑。粒子-自洽场（MD-SCF）方法 ^[3] 用粒子与“密度场”的相互作用来代替一个粒子与属于其它分子的粒子之间的相互作用，可将计算复杂度从 O(n²) 降低到 O(n)，因此在提高动力学模拟计算效率方面大有可为。MD-SCF以及类似思路的方法，将为真实生物大分子凝聚体的动力学模拟研究提供有力工具。

（3）翻译后修饰（PTMs）会动态可逆地影响氨基酸的理化性质，进而影响 IDP 的相分离行为 ^[4]。在生物大分子凝聚体的粗粒化动力学模拟研究中，如何合理考虑多种PTMs对凝聚体结构及其生物学功能的影响，对深刻理解活细胞内生物大分子凝聚体的形成机制及调控因素有重要意义。杂化分子动力学-蒙特卡罗（MD-MC）方法^[5]等可通过可控的随机过程，在分子动力学模拟中方便地描述成键与断键以及分子链生长过程，为研究PTMs对生物大分子凝聚体的影响提供了新的可能。

计算效率更高的算法与自洽且精准描述多种生物分子的粗粒化力场，结合描述动态可逆化学修饰的方法，将有助于揭示更为真实的生物分子液-液相分离机制并阐明其生物学功能。在生物大分子相分离研究中总结的规律，将进一步拓展并完善传统的Flory-Huggins 平均场等相关理论；同时，全新的适用于描述复杂生物大分子相分离行为的理论，也将有力支持生命体内生物大分子相行为的深入研究。

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Coarse-Grained Modeling of Liquid–Liquid Phase Separation in Cells: Challenges and Opportunities

Shaokang Shi, Li Zhao*, and Zhong-Yuan Lu*

J. Phys. Chem. Lett. 2024, 15, 28, 7280–7287

Publication Date: July 9, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.4c01261 

参考文献

[1] Banani, S. F., et al., Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, 18: 285-298.

[2] Lyon, A.S., Peeples, W.B., Rosen, M.K., A framework for understanding the functions of biomolecular condensates across scales. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2021, 22: 215-235.

[3] Zhu, Y.-L., Lu, Z.-Y., Milano, G., Shi, A.-C., Sun, Z.-Y. Hybrid particle–field molecular dynamics simulation for polyelectrolyte systems. Physical Chemistry Chemical Physics, 2016, 18: 9799-9808.

[4] Luo, Y.-Y., Wu, J.-J., Li, Y.-M. Regulation of liquid–liquid phase separation with focus on post-translational modifications. Chemical Communications, 2021, 57: 13275-13287.

[5] Akkermans, R. L. C., Toxvaerd, S., Briels, W. J. Molecular dynamics of polymer growth. The Journal of Chemical Physics, 1998, 109: 2929-2940.

（本稿件来自ACS Publications）