厦门大学JCTC | 具有鲁棒性的全原子(AA)/联合原子(UA)/粗粒度(CG)混合模型与模拟退火相结合的诱导拟合对接方法- X-MOL资讯

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厦门大学JCTC | 具有鲁棒性的全原子(AA)/联合原子(UA)/粗粒度(CG)混合模型与模拟退火相结合的诱导拟合对接方法

材料

作者：X-MOL 2024-08-09

英文原题：A Robust Induced Fit Docking Approach with the Combination of the Hybrid All-Atom/United-Atom/Coarse-Grained Model and Simulated Annealing

通讯作者：王斌举（厦门大学），张于微（南京师范大学）

作者：Dexin Lu, Ding Luo, Yuwei Zhang*, and Binju Wang*

近日，厦门大学化学化工学院王斌举教授课题组在Journal of Chemical Theory and Computation 期刊上在线发表研究论文，采用一种混合的全原子(AA)/联合原子(UA)/粗粒度(CG)模型，结合模拟退火(SA)执行诱导契合对接(IFD)，用来优化一些对接中具有挑战性的例子。

分子对接作为一种常用的复合物结构预测工具，在计算生物学和基于结构的药物发现中有着不可或缺的作用。然而，正确预测结合姿势仍然是分子对接的主要挑战，尤其是针对于由于底物结合所诱导活性中心结构显著重组的靶蛋白。近期，厦门大学王斌举团队提出了一种AA/UA/CG-SA-IFD诱导拟合对接方法，该方法将全原子/联合原子/粗粒度混合杂化模型与模拟退火相结合。其中，核心区域用全原子(AA)模型表示，而核心区域以外的蛋白质骨架环境以及溶剂用联合原子(UA)或粗粒度(CG)模型处理。通过结合粗粒化表示区域的弹性网络模型 (ENM)，该杂化模型确保合理描述配体结合和蛋白质的环境影响，从而有助于在高温下通过模拟退火(SA)对配体结合进行高效且可靠的采样。整个流程分为采样阶段以及后分析阶段（图1），最后经过两个测试集的验证，AA/UA/CG-SA-IFD方法在诱导契合对接中显示出显著的准确性和效率，即使初始结构的对接姿势与晶体结构明显偏离的挑战性情况下也是如此。

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图1. AA/UA/CG-SA-IFD方法的流程

AA/UA/CG杂化模型与ENM相结合，进而使得模型能够在600K的高温下执行模拟退火。因此，该采样技术使系统能够克服与不同构象空间之间转变相关的更高能量势垒。例如，在3M3Z-3F5-to-3FZL这个例子中，20个初始刚性对接结构中有18个相对于晶体结构的RMSD大于8.5 Å。AA/UA/CG-SA可以有效地探索构象空间，能够采样到配体与晶体结构近乎相同的构象。显然，当前的AA/UA/CG-SA模型在效率和准确性方面都显示出强大的采样能力(图2)。此外，该模型中的CG区域(环境成分)在ENM下可以进行灵活的运动，更好地解释了采样过程中核心区域残基的动态和定位。相比于全原子AA模型，该杂化模型减少了7-8倍的原子数，从而使模拟速度提高了4-7倍。表1详细列出了最小和最大体系配置的模拟持续时间。最小体系所需的计算时间约为0.2875小时(≈17分钟)，而最大体系所需的计算时间延长至0.5462小时(≈33分钟)。

表1. 本研究中最小和最大系统的MD的模拟速度^a

图2. 以3M3Z-3F5-to-3FZL为例，AA/UA/CG-SA表现出了极强的构象采样能力，同时并不依赖于给定的初始结构的质量。

模型在SARS-CoV-2数据集上进行了进一步测试，结果表明AA/UA/CG-SA-IFD工作流程对SARS-CoV-2数据表现令人满意，在Top-2、Top-5和Top-20排名中分别实现了80%、89%和94%的成功率(表2)。在测试与tinyIFD相同数量的体系时，AA/UA/CG-SA-IFD在Top-2、Top-5和Top-20排名中的成功率分别为80%、90%和97%，比刚性对接和tinyIFD有了显著提高(见图3)。对于tinyIFD，成功率停留在70%，而AA/UA/CG-SA-IFD工作流在Top-20排名中的成功率为97%。该结果表明使用该模型在较高温度下进行采样可以详尽地探索构象空间，这一效果可能无法通过正常的MD模拟轻易实现。

表2. AA/UA/CG-SA-IFD处理SARS-CoV-2数据集的性能

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图3. 与刚性对接和tinyIFD相比，AA/UA/CG-SA-IFD工作流的性能

综上，在这项工作中，作者开发了一种诱导拟合对接方法，该方法将MD模拟与AA/UA/CG模型和ENM相结合，使用模拟退火增强采样，并使用深度学习打分函数RTMScore对得到的结合模式进行打分排名。同时通过对两个数据集的评估，AA/UA/CG-SA-IFD工作流程在对接姿态优化方面表现出很好的准确性和效率。此外，与全原子模拟相比，该方法大大降低了计算成本。鉴于AA/UA/CG-SA-IFD工作流程在蛋白质-配体相互作用中对接位优化的高度满意的性能，预计该模型可以进一步扩展到蛋白质-多肽、蛋白质-DNA /RNA和蛋白质-蛋白质的结构优化。

这一成果近期发表在J. Chem. Theory Comput.上，厦门大学化学化工学院王斌举教授和南京师范大学张于微为论文共同通讯作者，第一作者为厦门大学2022级硕士生卢德鑫。

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